Rezistenţa la antibiotice – o nouă ameninţare globală. Avem arme?

Dimensiunea problemei

O scanare a articolelor apărute în ultimii trei ani pe principalele canale internaţionale de comunicare medicală a datelor statistice internaţionale privind consumul de antibiotice demonstrează o creştere îngrijorătoare, lucru care explică apariţia bacteriilor superrezistente prin creşterea rezistenţei la antibioticele uzuale a germenilor care determină principalele infecţii răspândite pe glob. România se clasează pe primele locuri în Europa privind rezistenţa germenilor la antimicrobiene, aşa cum demonstrează datele publicate de Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS) şi de Centrul European pentru Controlul Bolilor Transmisibile (ECDC).

Aşa cum arată ultimele date ale OMS⁽¹⁾, rezistenţa la antibiotice este una dintre cele mai mari ameninţări la adresa sănătăţii globale, securităţii alimentare şi dezvoltării actuale, poate afecta pe oricine, de orice vârstă, în orice ţară, apare în mod natural, dar utilizarea greşită a antibioticelor la om şi animale accelerează procesul. Un număr tot mai mare de infecţii – cum ar fi pneumonia, tuberculoza, gonoreea şi salmoneloza – sunt din ce în ce mai greu de tratat, deoarece antibioticele folosite pentru tratarea lor au devenit treptat mai puţin eficiente.

Utilizarea antibioticelor în exces sau în mod nepotrivit nu este singura cauză a acestei ameninţări globale. Pe acelaşi plan stă şi consumul de antibiotice în exces la animale, în industria alimentară (la producţia alimentelor) sau chiar afectarea mediului înconjurător. OMS colaborează cu aceste sectoare pentru a implementa un plan de acţiune global⁽²⁾ pentru combaterea rezistenţei la antimicrobiene prin îmbunătăţirea gradului de conştientizare, a nivelului de cunoştinţe al utilizatorilor, reducerea infecţiilor şi încurajarea utilizării prudente a antimicrobienelor.

Rezistenţa crescută a microbilor la antibiotice duce la prelungirea spitalizărilor, la costuri medicale mai mari şi la creşterea mortalităţii. În plus, compromite abilităţile noastre, ale profesioniştilor, de a trata bolile infecţioase şi subminează progresele în medicină şi sănătatea publică.

Cel mai nou raport săptămânal al ECDC (28.10.2019) anunţă apariţia unui eveniment de tip outbreak (focar), raportat de Institutul „Robert Koch” în patru spitale din Germania, cu o tulpină de Klebsiella pneumoniae extensiv-rezistentă (XDR), inclusiv la carbapeneme şi colistin⁽⁵⁾, ceea ce lasă foarte puţine opţiuni în tratamentul pacienţilor infectaţi: 17 pacienţi în trei spitale şi o clinică de reabilitare din Mecklenburg – Western Pomerania, în regiunea de nord-est, plus încă 11 cazuri identificate de purtători. Este o tulpină deosebit de agresivă, identificată şi în Finlanda la începutul acestui an, la un pacient care fusese spitalizat în Rusia, ceea ce dovedeşte, dacă mai era cazul, că nu există graniţe când discutăm despre rezistenţa multiplă. Alte ţări care au raportat în acest an cazuri cu aceeaşi bacterie multirezistentă: Slovenia (18 pacienţi), Spania (Barcelona – 81 de pacienţi), Iran, Turcia, Marea Britanie, Grecia, Elveţia (caz de import din Serbia, posibil din focarul sloven), Franţa (Marsilia, un pacient român care fusese tratat anterior în Bulgaria)⁽⁶⁾.

ECDC pune la dispoziţia celor interesati un atlas care actualizează permanent rezistenţa germenilor la antimicrobiene, situaţia principalelor boli infecţioase raportate, cazurile raportate, începând din anul 2000, rapoarte complexe la care se pot utiliza filtre de date.

Să luăm un exemplu extrem de întâlnit – infecţia urinară. În România, germenul cel mai des incriminat în etiologia infecţiilor urinare joase este E. coli. Cum accesul la explorarea etiologică este mult sub ceea ce ar trebui să fie, accesul la analizele simple de identificare a germenului şi antibiogramei este limitat (fonduri insuficiente pentru analize decontate de casele de asigurări care fac adresabilitatea la nevoie, în medicina primară şi în ambulatoriu aproape imposibilă, utilizarea unor pelete redundante în antibiograme, ca de exemplu antibiotice restricţionate în sarcină la antibiograme efectuate la gravide, care restrâng posibilităţile medicilor curanţi), de prea multe ori tratamentul se efectuează empiric, pornind de la ideea că E. coli este cel mai frecvent germen incriminat, iar antibioticele de primă intenţie în tratamentul infecţiei urinare cu E. coli sunt fluorochinolonele, la mare distanţă de alte grupe de antibiotice (figura 1).
 

Astfel, rezistenţa E. coli la fluorochinolone este de circa 29,1%, în trend crescător faţă de anii precedenţi. Asta înseamnă că aproape o treime dintre pacienţii cu infecţii urinare joase trataţi cu F-chinolone se vindecă spontan!

O situaţie asemănătoare o găsim şi în cazul cefalosporinelor de a treia generaţie, pe locul al doilea între prescripţiile din România (20,2%). Altfel spus, aproape un sfert dintre pacienţii cu infecţii urinare joase trataţi cu cefalosporine orale se vindecă spontan! Puţin mai bine stăm la aminoglicozide (12%) – figura 2.
 

Este îngrijorătoare însă imaginea rezistenţei E. coli la aminopeniciline, 62,2% în cazul României, care reflectă întocmai situaţia dramatică la care s-a ajuns în domeniul rezistenţei antimicrobiene (figura 3).
 

Cu toate acestea, continuăm să utilizăm aceste trei grupe de antibiotice în tratamentul infecţiilor urinare joase şi neglijăm în mod constant antibioticele numite „urinare”, deşi acestea din urmă au numeroase avantaje:

• eficienţa fosfomicinei şi a nitrofurantoinului depăşeşte pentru fiecare 95%, un procent remarcabil, comparând cu datele anterioare;

• fosfomicina – trometamolul şi nitrofurantoinul au eficienţă foarte bună in vitro, au difuzie minimă în afara tractului urinar şi sunt permise în sarcină (grup B);

• fosfomicina – trometamolul se utilizează în monodoză (dependentă de concentraţie) de 3 g;

• au risc redus de dismicrobisme datorită difuziei minime în afara tractului urinar, spre deosebire de antibioticele sistemice (F-chinolone, cefalosporine, peniciline-IBL, cotrimoxazol), care au difuziune urinară şi sistemică şi deci risc crescut de dismicrobisme.

În plus, comparând riscul de a produce ICD (infecţia cu Clostridium difficile), cefalosporinele de generaţia 2-4 (F-chinolonele, carbapenemele, clindamicină – nu pentru ribotipul 027) au un risc MAJOR, alte beta-lactamine (peniciline, asocieri BL-IBL, cefalosporine de generaţia 1), macrolidele, rifampicina, cotrimoxazolul, linezolidul au un risc MEDIU, iar orice alt antibiotic cu administrare sistemică (tetracicline, glicopeptide, aminoglicozide) are un risc MINOR.

Avem arme de luptă împotriva acestui flagel?

Dacă ne referim strict la problema F-chinolonelor, expusă anterior, este de spus că Agenţia Europeană a Medicamentelor (EMA) a emis în urmă cu un an, la 16 noiembrie, o restricţie privind utilizarea acestora. Măsurile propuse au fost suspendarea comercializării pentru acid nalidixic, acid pipemidic, cinoxacin, flumechin şi restricţionarea drastică a utilizării pentru celelalte chinolone. Restricţiile sunt expuse în casetă.

Putem concluziona că utilizarea excesivă a erodat eficienţa F-chinolonelor şi a beta-lactaminelor împotriva Escherichia coli. În prezent, tratamentul cistitelor acute şi al bacteriuriilor asimptomatice ar trebui să recurgă la fosfomicină-trometamol sau nitrofurantoin, în timp ce tratamentul cistitelor recidivante, al prostatitelor acute şi al pielonefritelor acute ar trebui orientat cât mai adesea de rezultatele testelor etiologice (uroculturi, secreţii uretrale, hemoculturi).

Să nu uităm o altă infecţie deosebit de importantă. Cea mai ucigătoare boală a copiilor sub 5 ani în întreaga lume continuă să fie, în ciuda progreselor înregistrate, pneumonia, şi mai ales pneumonia pneumococică, o boală invazivă, care ucide un copil la fiecare 39 de secunde. Din cauza rezistenţei crescute la antibiotice a Streptococcus pneumoniae, lupta împotriva acestei perpetue prime cauze de mortalitate infantilă este puternic îngreunată, cu toate progresele înregistrate în sanitaţie şi asigurarea igienei, aşa încât ultima redută de luptă în acest caz rămâne vaccinarea antipneumococică⁽⁸⁾.

Situaţia expusă este numai una din multiplele situaţii de rezistenţă. Pentru că suntem ameninţaţi din ce în ce mai mult de apariţia superbacteriilor, OMS a stabilit în 2015 un plan global de acţiune. Obiectivul acestui plan⁽⁹⁾ este asigurarea, pe cât posibil, continuitatea tratamentelor care s-au dovedit eficiente şi prevenirea bolilor infecţioase cu medicamente eficiente şi sigure, cu garanţii de calitate, utilizate într-un mod responsabil şi accesibile tuturor celor care au nevoie de ele.

Pentru atingerea acestui obiectiv, planul de acţiune global stabileşte cinci direcţii strategice:

• creşterea conştientizării şi înţelegerii rezistenţei la antimicrobiene;

• consolidarea cunoştinţelor prin supraveghere şi cercetare;

• reducerea incidenţei infecţiei;

• optimizarea utilizării agenţilor antimicrobieni;

• dezvoltarea cadrului economic pentru investiţii durabile în medicamente noi, instrumente de diagnostic, vaccinuri şi alte intervenţii adaptate nevoilor tuturor ţărilor.

Acest plan de acţiune este pus la dispoziţia fiecărei ţări pentru a adapta strategii personalizate, specifice, inclusiv pentru a pune la punct campanii de conştientizare pentru pacienţi şi măsuri de educaţie medicală pentru profesionişti.

În noiembrie 2016, Ministerul Sănătăţii a organizat o campanie de conştientizare privind consumul de antibiotice, dedicată atât pacienţilor, cât şi medicilor, „Nu antibio­tice la-ntâmplare”, o campanie care explică rezistenţa la antibiotice – o ameninţare la adresa sănătăţii tuturor⁽¹¹⁾. Am acceptat să fiu alături de minister la această lansare deoarece în anul respectiv am atins această problemă în mai multe ocazii.

România a înfiinţat în noiembrie 2018, prin Hotărâre de Guvern, Comitetul Naţional pentru Limitarea Rezistenţei la Antimicrobiene (CNLRA), care să elaboreze şi să monitorizeze activitatea de aplicare a Strategiei naţionale privind utilizarea prudentă a antibioticelor, limitarea creşterii rezistenţei microbiene la antibiotice a populaţiei şi animalelor şi prevenirea răspândirii microorganismelor rezistente la nivel naţional⁽¹⁰⁾.

Fără îndoială, campaniile de conştientizare organizate periodic au rolul de a ne „trezi” din idealul de a avea la îndemână instrumente utile în „microbiomul” nostru şi de a ne face să înţelegem că avem de-a face cu o problemă dacă nu schimbăm perspectiva.

18 noiembrie este Ziua europeană a conştientizării privind antibioticele (European Antibiotic Awareness Day; EAAD)⁽³⁾, iar 2019 este al doisprezecelea an în care ECDC organizează acest eveniment, o platformă pentru ca instituţiile guvernamentale, organizaţiile profesionale şi ale pacienţilor, reprezentanţii ţărilor şi mass-media să se reunească şi să discute situaţia actuală cu privire la rezistenţa la antibiotice şi acţiunile întreprinse pentru a le aborda de toate părţile interesate, atât la nivelul statelor Uniunii Europene, cât şi la nivel naţional. De asemenea, în perioada 18-24 noiembrie 2019, se sărbătoreşte Săptămâna internaţională a conştientizării asupra antibioticelor⁽⁴⁾. În ultimii ani se discută la nivel internaţional despre o acţiune concertată, care are ca scop remedierea acestui aspect, cu atât mai mult cu cât cercetarea medicală a produs în ultimii 40 de ani extrem de puţine molecule noi de antibiotice. Pe lângă reducerea consumului, se preconizează şi utilizarea judicioasă a antibioticelor existente, reducerea duratei tratamentelor, respectarea strictă a regulilor antibioterapiei, creşterea aderenţei la tratament, educaţia eficientă a populaţiei generale, dar şi în rândul specialiştilor. OMS identifică mai multe măsuri care pot fi luate atât la nivel individual, la nivelul profesioniştilor din sănătate, cât şi la nivel de politici de sănătate, pentru a lupta cu această problemă.

Este o problemă? O căutare rapidă pe Google după termenul antibiotic resistance arată aproape instantaneu 57.100.000 de rezultate. Termenul există şi pe Wikipedia, există numeroase abordări în revistele ştiinţifice din lume, ghiduri pentru profesionişti şi buletine de informări pentru public, iar profesioniştii care publică articole în principalele baze de date de resurse⁽¹²⁾ o consideră încă dinainte de 2015 o mare problemă de sănătate publică. ECDC are publicate documente dedicate pacienţilor şi profesioniştilor din sănătate⁽¹³⁾, infografice⁽¹⁴⁾, filme⁽¹⁵⁾ şi kituri de comunicare⁽¹⁶⁾ extrem de utile pentru campanii.

Este deci o problemă? Da, este una dintre cele zece ameninţări grave la adresa omenirii astăzi⁽¹⁾. 

Conflict of interests: The author declares no conflict of interests.