Administrăm sau nu AINS în pandemia de COVID-19?

Abrevieri: AINS = antiinflamatoare nesteroidiene; CI = interval de încredere; ECA = enzima de conversie a angiotensinei; ECA2 = enzima 2 de conversie a angiotensinei; EMA = European Medicines Agency; FDA = Food and Drug Administration; IECA = inhibitoarele enzimei de conversie a angiotensinei; NICE = National Institute for Health and Care Excelence; OR = raportul şanselor (odds ratio); RR = riscul relativ;
SRAA = sistemul renină-angiotensină-aldosteron; OMS = Organizaţia Mondială a Sănătăţii

În contextul pandemic actual provocat de SARS-CoV-2 este legitimă preocuparea profesioniştilor din domeniul sănătăţii, dar şi a publicului larg în legătură cu posibilitatea ca unele medicamente să crească riscurile asociate COVID-19. Unele rezultate experimentale au sugerat ipoteza că medicamente foarte utilizate, precum AINS, IECA sau sartani, ar agrava COVID-19, boală produsă de SARS-CoV-2, ceea ce ridică întrebări despre oportunitatea folosirii lor.

SARS-CoV-2 este un virus ARN, devenit recent patogen pentru om (primele cazuri de infecţie cu acest virus au fost raportate în decembrie 2019 în China⁽¹⁾), având contagiozitate şi mortalitate ridicate. Efectele acestui virus asupra organismului uman sunt intens studiate şi se caută tratamente.

Încă se acumulează cunoştinţe despre infecţia cu acest virus, nu întotdeauna consistente, dar pe baza cărora medicii, farmaciştii, pacienţii, dar şi autorităţile din domeniul sănătăţii trebuie să acţioneze.

Gradul de incertitudine este încă foarte ridicat. Incertitudinea, constitutivă de altfel demersului ştiinţific, poate genera însă, atunci când nivelul emoţional al consumatorilor de informaţie este şi el ridicat, apariţia unor situaţii care iau o amploare deosebită.

În condiţii pandemice, studiile clinice controlate şi randomizate, care furnizează un nivel de evidenţă înalt, sunt dificil de întreprins. De aceea, majoritatea rezultatelor disponibile provin din studii retrospective. Un aspect important este designul studiului, care trebuie să minimizeze erorile sistematice şi factorii de confuzie. Numai dacă aceste condiţii sunt îndeplinite, interpretarea studiului furnizează rezultate de încredere. Deoarece evaluarea calităţii unui studiu clinic este însă o activitate aproape imposibil de realizat de nespecialişti, vulnerabilitatea publicului larg la informaţii neverificate prin procese de peer review este foarte mare.

Social media şi nelămuririle în legătură
cu folosirea ibuprofenului în COVID-19

Controversa iscată în luna martie 2020 de ministrul sănătăţii din Franţa, Olivier Véran, porneşte de la o postare  de pe contul său de Twitter: „Administrarea medicamentelor antiinflamatoare (ibuprofen, cortizoni) ar putea fi un factor de agravare a infecţiei. În caz de febră, luaţi paracetamol”⁽²⁾. Declaraţia sa este rapid mediatizată şi urmează un şir lung de luări de poziţie ale experţilor şi autorităţilor medicale.

Ulterior, în unele ţări europene, pacienţii devin reticenţi faţă de folosirea AINS; se întâmplă acest lucru acolo unde ceea ce s-a dovedit a fi de fapt cel puţin informaţie neverificată a provenit dintr-o sursă credibilă⁽³⁾. Excesul de prudenţă poate să priveze pacienţii de un medicament sigur şi eficace care le poate fi util şi poate creşte expunerea acestora la alte antipiretice OTC-uri; pe de altă parte, primum non nocere este unul din cele mai importante principii de farmacoterapie.

Poziţiile autorităţilor în domeniul medicamentului

Iniţial precaute în declaraţii, autorităţile medicale din întreaga lume se poziţionează în favoarea analizării situaţiei, prin realizarea de studii clinice care să evalueze efectele AINS asupra pacienţilor cu COVID-19 şi nu emit recomandarea de a evita ibuprofenul la aceşti pacienţi:

• OMS: o recenzie sistematică rapidă, realizată în 20 martie 2020, care a inclus 73 de studii asupra efectelor AINS în infecţii virale, a conchis că utilizarea AINS în COVID-19 nu are ca rezultat efecte adverse severe şi nici modificări în utilizarea asistenţei acute de sănătate, în supravieţuirea pe termen lung sau asupra calităţii vieţii⁽⁴⁾.

• EMA şi FDA, organizaţiile care reglementează folosirea medicamentelor în Uniunea Europeană, respectiv în Statele Unite ale Americii, emit comunicate în care arată că nu există la momentul respectiv dovezi ştiinţifice care să confirme faptul că AINS pot agrava simptomele COVID-19^(5,6).

• NHS, serviciul naţional de sănătate din Marea Britanie, emite recomandări clinice privind folosirea AINS în administrare acută, specificând că, atunci când este nevoie de tratament antitermic sau analgezic la pacienţii confirmaţi cu sau suspecţi de COVID-19, toate opţiunile terapeutice trebuie luate în considerare. Alegerea medicamentului trebuie să se facă ţinând seama de raportul beneficiu-risc. Dacă se alege un AINS, acesta trebuie folosit în cea mai mică doză eficace, administrat în cea mai scurtă perioadă necesară controlului simptomelor⁽⁷⁾.

Colegiul Farmaciştilor din România emite recomandări similare⁽⁸⁾, iar Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România preia recomandarea EMA⁽⁹⁾.

Toate aceste organisme recomandă, de asemenea, continuarea tratamentelor cronice cu AINS, în contexul pandemiei de COVID-19, dacă medicul curant nu decide altfel^(5-8).

În România, protocolul actualizat de tratament al in­fec­ţiei cu SARS-CoV-2 recomandă folosirea paracetamolului ca antipiretic. Acelaşi document recomandă că pacienţii aflaţi sub tratament cu AINS pentru diferite afecţiuni pot continua administrarea acestora, dacă nu există interacţiuni majore cu medicaţia folosită în COVID-19 şi cu monitorizarea reacţiilor adverse⁽¹⁰⁾. Ghidul NICE din Marea Britanie recomandă atât paracetamolul, cât şi ibuprofenul ca antipiretice în febra care apare în COVID-19⁽¹¹⁾.

Este, de asemenea, de reţinut rolul fiziologic al febrei în cursul procesului imun antiinfecţios. Medicaţia antipiretică trebuie utilizată judicios, pentru a permite organismului să îşi desfăşoare mecanismele de apărare.

Ce a generat toate aceste îngrijorări?

În luna martie nu existau studii clinice care să fi investigat efectele AINS, în administrare cronică sau acută, asupra pacienţilor cu COVID-19. Îngrijorările oficialului francez s-au bazat pe:

• raportări anecdotice de cazuri severe de COVID-19 în cazul unor pacienţi expuşi la ibuprofen⁽¹²⁾;

• o avertizare din 2019 a Agenţiei Franceze a Medicamentului privind posibilitatea ca ibuprofenul sau ketoprofenul, medicamente folosite în tratamentul simptomatic al febrei sau al durerilor nonreumatice, să favorizeze infecţii bacteriene grave⁽¹³⁾;

• ipoteze despre modul în care unele medicamente ar putea favoriza intrarea SARS-CoV-2 în celulele umane. ACE şi ACE2 sunt două enzime diferite care aparţin SRAA. ACE transformă decapeptidul angiotensină I în octapeptidul angiotensină II, unul dintre cei mai puternici vasoconstrictori endogeni. ACE2 este o altă enzimă care transformă angiotensina II în angiotensină^(1-7). Această heptapeptidă se leagă de receptorii Mas şi promovează vasodilataţia, scade procesele de fibrozare şi are efect antiinflamator şi antitrombotic în teritoriile unde e prezentă⁽¹⁴⁾. ACE2 este larg distribuită în organism, mai ales la nivel gastrointestinal şi în inimă, rinichi şi celule alveolare pulmonare. ACE2 joacă rol de coreceptor pentru intrarea SARS-CoV-2 în celule. De aici preocuparea actuală pentru posibila legătură dintre folosirea AINS, IECA sau a sartanilor, despre care studii pe animale au arătat că pot creşte nivelurile de ACE2 şi infectivitatea SARS-CoV-2^(15,16). S-a presupus că intrarea virusului SARS-CoV-2 în celulele gazdei ar creşte şi, consecutiv, ar spori şi severitatea infecţiei COVID-19.

Ce am aflat din studii clinice realizate
pe pacienţi cu COVID-19 despre efectele AINS?

Acum, în octombrie 2020, avem deja la dispoziţie rezultate ale unor studii clinice care permit o apreciere mult mai informată a efectelor utilizării clinice a AINS în COVID-19.

În iunie 2020 este acceptat spre publicare în Clinical Microbiology and Infection un studiu retrospectiv realizat în Israel de Rinott şi colaboratorii. Studiul investighează riscul ca utilizarea ibuprofenului să fie asociată cu simptome ale COVID-19 mai severe, comparativ cu utilizarea paracetamolului, a metamizolului şi cu lipsa folosirii unui antipiretic. Au fost incluşi în studiu 403 pacienţi spitalizaţi pentru COVID-19. Dintre aceştia, 44% au avut febră; 32% au folosit paracetamol, 22% au folosit ibuprofen şi 3,7% au folosit metamizol. S-au înregistrat antipireticele administrate cu cel puţin o săptămână înainte de diagnosticarea infecţiei şi pe tot parcursul acesteia. Rezultatele primare urmărite au fost mortalitatea şi nevoia de suport respirator⁽¹⁷⁾.

Ibuprofenul nu a fost asociat cu rezultate clinice mai slabe comparativ cu paracetamolul, mortalitatea şi nevoia de ventilaţie mecanică neînregistrând diferenţe semnificative statistic între cele două grupuri de pacienţi⁽¹⁷⁾.

Rezultatele altui studiu de cohortă, retrospectiv, mul­ti­centric au fost raportate de Imam şi colaboratorii în Journal of Internal Medicine⁽¹⁸⁾. Studiul a inclus 1305 pacienţi spitalizaţi în Michigan, SUA, în perioada 1 martie – 20 aprilie 2020 şi a investigat predictorii mor­ta­li­tăţii prin COVID-19. Variabilele urmărite au inclus date demografice (vârstă, sex, etnie), comorbidităţi şi medicaţia anterioară folosită. 43,4% dintre pacienţii incluşi în studiu au fost trataţi anterior cu IECA sau blocante ale receptorilor angiotensinei, iar 35,7% au raportat folosirea AINS⁽¹⁸⁾.

Mortalitatea nu a diferit semnificativ cu sexul, rasa, statutul de fumător, indicele de masă corporală şi diferite afecţiuni cronice prezente. Predictori independenţi ai mortalităţii au fost vârsta înaintată şi numărul crescut de comorbidităţi prezente. Simptomele COVID-19 au fost mai severe, fiind reflectate în obiectivele secundare pentru pacienţii obezi, bărbaţii în vârstă suferind de mai multe patologii asociate. Administrarea anterioară de medicamente care acţionează la nivelul SRAA sau a AINS nu a fost asociată cu creşterea mortalităţii în analiza statistică multivariată⁽¹⁸⁾. Mai mult decât atât, rezultatele au arătat că expunerea la AINS anterioară spitalizării a fost asociată cu scăderea mortalităţii (OR: 0,55; 95% CI; 0,39-0,78). Autorii avansează ideea că pe lângă acţiunea antiinflamatoare benefică, unele AINS pot avea şi acţiune antivirală; de exemplu, indometacin a împiedicat replicarea virală a SARS-CoV-1 la câini⁽¹⁹⁾.

Un alt studiu de cohortă publicat la data de 8 septembrie 2020 de Lund şi colaboratorii în PLOS Medicine investighează relaţia dintre utilizarea AINS şi severitatea COVID-19 şi mortalitatea determinată de aceasta. Au fost incluşi 9236 de pacienţi danezi testaţi pozitiv pentru SARS-CoV-2 în perioada 27 februarie – 29 aprilie. 2,7% dintre aceştia au ridicat AINS din farmacii în ultimele 30 de zile anterioare diagnosticării infecţiei. Tratamentul cu AINS nu a fost asociat cu o rată mai mare a mortalităţii (RR: 1,02; 95% CI; 0,57-1,82), cu un risc mai mare de spitalizare (RR: 1,16; 95% CI; 0,87-1,53), cu nivel mai ridicat de internare în secţii de terapie intensivă (RR: 1,04; 95% CI; 0,54-2,02) şi nici cu o nevoie crescută de ventilaţie mecanică (RR: 1,14; 95% CI; 0,56-2,3)⁽²⁰⁾.

Autorii oferă pentru rezultatele studiului lor mai multe explicaţii posibile⁽²⁰⁾. Utilizarea AINS poate să nu conducă la creşterea nivelului de ACE2 la oameni; ipoteza îşi are originea în date experimentale pe modele animale⁽¹⁶⁾, a căror extrapolare nu a fost încă confirmată la om. În al doilea rând, creşterile nivelurilor ACE2 pot să nu fie asociate unor forme mai severe de COVID-19; corelaţia dintre utilizarea IECA şi a sartanilor şi formele severe de COVID-19 nu a fost evidenţiată în studii clinice^(21,22). În al treilea rând, un studiu al aceluiaşi colectiv de autori nu identifică asocieri între utilizarea AINS şi riscul de internare la terapie intensivă sau deces din cauza gripei, avansând ideea că AINS ar putea agrava numai pneumoniile bacteriene, nu şi pe cele virale⁽²³⁾.

Pot avea AINS şi alte efecte utile
în gestionarea COVID-19 în afară
de acţiunea antipiretică şi analgezică?

Pe de altă parte, există studii in vitro sau preclinice care sugerează că ibuprofenul ar avea chiar efecte benefice în COVID-19. Ibuprofenul ar putea facilita desprinderea ACE2 de pe membranele celulare, cu creşterea nivelului de formă solubilă a acestei enzime; consecutiv, pătrunderea în celulă a virusurilor ar fi diminuată⁽²⁴⁾. Ibuprofenul ar putea reduce inflamaţia excesivă şi eliberarea de citokine din COVID-19 prin împiedicarea factorului nuclear de transcripţie kB⁽²⁵⁾.

Aplicabilitatea acestor date la om va fi mai uşor de apreciat când vor fi disponibile rezultate ale unor studii clinice precum LIBERATE, un studiu clinic controlat, randomizat, multicentric, care investighează efectele unei formulări lipidice de ibuprofen comparativ cu standardul de îngrijire în insuficienţa respiratorie acută hipoxemică determinată de COVID-19⁽²⁶⁾.

În concluzie, sunt publicate din ce în ce mai multe dovezi empirice care arată că nu există nicio asociere între utilizarea ibuprofenului şi agravarea rezultatelor clinice la pacienţii cu COVID-19. Organismele de reglementare naţionale şi internaţionale, aşa cum sunt Colegiul Farmaciştilor din România şi Agenţia Europeană a Medicamentului, au declarat public că ibuprofenul poate fi recomandat pentru ameliorarea simptomelor COVID-19, precum febra sau durerea. Pentru folosirea optimă a AINS, raportul dintre beneficiile dovedite în multe afecţiuni şi riscurile medicamentelor trebuie analizate individualizat, ţinând cont de afecţiunile şi factorii de risc preexistenţi ai fiecărui pacient, cu evitarea folosirii nejustificate. 

Conflicts of interests: The author declares no con­flict of interests.