Reacţiile de hipersensibilitate induse de alimente sunt reacţii care apar din cauza alterării toleranţei imune la antigeni alimentari, au caracter reproductibil, apar după expunerea la un anumit alergen şi au ca mecanism de producere o sensibilizare imunologică IgE sau non-IgE-mediată(1). Reacţiile adverse alimentare reproductibile, dar care nu au mecanism imunologic de producere sunt numite intoleranţe (de exemplu, intoleranţa la lactoză, complexul de simptome cauzate de glutamatul monosodic) şi sunt produse prin mecanisme metabolice, toxice, farmacologice sau nedefinite(2). Factorii de mediu sunt şi ei importanţi (microbiomul, dieta), având un efect modulator asupra răspunsului imun(3). Se sugerează că sensibilizarea la alimente este posibil să se producă şi prin căi non‑orale, mai ales pe cale cutanată(4). Spre deosebire de alergiile alimentare IgE-mediate, care pot avea ca manifestare clinică imediată atât reacţii cutanate (flushing, urticarie, angioedem, prurit), cât şi digestive (greaţă, vărsături, diaree, dureri abdominale), respiratorii (wheezing, inflamarea căilor aerifere) sau chiar generalizate (anafilaxie)(5), reacţiile de hipersensibilitate la alimente non-IgE-mediate afectează în principal mucoasa gastrointestinală şi mai rar sunt ameninţătoare de viaţă, însă pot produce deficienţă de creştere. Apariţia întârziată a simptomelor (ore până la săptămâni de la momentul expunerii la alergen) şi simptomele nespecifice produc dificultăţi în stabilirea unei cauzalităţi între un anumit aliment şi apariţia unor simptome clinice şi duc la subdiagnosticarea acestor boli, la întârzieri în diagnosticare sau chiar la diagnosticare greşită(6). La acestea contribuie şi lipsa unor teste de confirmare accesibile, neinvazive.
Intestinul este locul în care se desfăşoară interacţiunea crucială între alimente, sistem imunitar, floră comensală şi microorganisme patogene. Bariera mucoasei intestinale are deci o sarcină dificilă de îndeplinit: digestia şi absorbţia nutrienţilor, fără a provoca un răspuns imun hiperreactiv împotriva acestora şi coabitarea cu flora comensală, în timp ce menţine un răspuns imun împotriva agenţilor patogeni ingeraţi odată cu alimentele. Ţesutul limfoid asociat mucoasei intestinale (GALT – gut associated limphoid system) îndeplineşte această funcţie prin stabilirea toleranţei la macronutrienţii cu imunogenicitate mare, prin intervenţia celulelor T reglatoare antigen specifice.
În primii ani de viaţă se dezvoltă acest echilibru complex între toleranţa şi reactivitatea imună în mucoasa intestinală, cu expansiunea sistemului GALT, motiv pentru care reacţiile de hipersensibilitate IgE şi non-IgE-mediate se întâlnesc mult mai frecvent în această perioadă a vieţii(7). Diagnosticul alergiilor non-IgE-mediate este, în mare parte, bazat pe istoricul clinic.
În cadrul reacţiilor non-IgE-mediate, datorită ameliorării prin evitarea alimentului incriminat, în general nu se efectuează endoscopie digestivă şi biopsie; însă chiar şi atunci când se efectuează, este posibil ca examenul histopatologic să fie normal dacă procesul inflamator este „în pete”, iar numărarea limfocitelor intraepiteliale şi colorarea celulelor mastocitare nu se efectuează de rutină(8). De departe, cele mai incriminate alergene sunt laptele de vacă şi soia, alergene recunoscute ca jucători principali şi în declanşarea alergiilor IgE-mediate. Prevalenţa alergiilor alimentare, IgE şi non-IgE-mediate, este în creştere, atât la copii, cât şi la adulţi(9). Alergiile alimentare non-IgE-mediate cuprind un număr mare de afecţiuni gastrointestinale – boala celiacă, sindromul de gastroenterocolită indus de proteinele alimentare (SEIPA), proctocolita alergică (PA), enteropatia indusă de proteinele alimentare (EPA), anemia feriprivă indusă de laptele de vacă –, dar şi afecţiuni cutanate (dermatita herpetiformă şi dermatita de contact la alimente) sau pulmonare, cum este sindromul Heiner(10). Alergiile gastrointestinale non-IgE-mediate (SEIPA, PA, EPA) sunt incluse în alergiile alimentare, dar nu este cunoscută proporţia lor în cadrul acestora(8). Se consideră că, din totalul alergiilor la proteinele din laptele de vacă, alergiile non-IgE-mediate reprezintă până la 40%(11).
Sindromul de enterocolită indus de proteinele alimentare (SEIPA)
Mecanismul fiziopatologic nu este nici acum pe deplin înţeles, cu toate că SEIPA a fost descris pentru prima oară de Grybosk, la un copil care reacţiona la laptele de vacă, în 1967(12). S-a sugerat că alergenii alimentari pot activa celulele T din epiteliul intestinal, cu inflamaţie locală şi creşterea permeabilităţii intestinale(13). Dar această ipoteză a fost ulterior combătută, mecanismul rămânând încă incomplet elucidat. În ultima decadă, în urma prezenţei unei forme acute, cu evoluţie potenţial severă, şi datorită trăsăturilor clinice distincte, SEIPA este cea mai studiată variantă de alergie non-IgE-mediată. Forma acută a SEIPA se manifestă la 1-4 ore după ingestia alergenului alimentar, prin vărsături profuze, repetate, cu letargie, diaree, paloare, dar fără manifestări specifice reacţiilor IgE-mediate: rash, urticarie sau simptome respiratorii. În 15% din cazuri poate evolua cu simptome sistemice: methemoglobinemie, acidoză şi hipotensiune, fiind o veritabilă urgenţă medicală(1). În hemoleucogramă pot apărea modificări: leucocitoză cu neutrofilie şi trombocitoză, dar acestea nu sunt specifice pentru SEIPA.
Dacă alimentul alergizant este consumat zilnic, acesta va induce forma cronică de SEIPA, formă la care se stabileşte mai dificil un diagnostic de certitudine, neexistând o relaţie clară temporală între expunere şi declanşarea simptomelor. Manifestările clinice sunt reprezentate de vărsături (cronice sau intermitente), reflux gastroesofagian şi diaree apoasă, chiar diaree sangvinolentă, scaune cu mucus şi pot evolua către deficienţă de creştere. Avem confirmarea diagnosticului dacă simptomele se ameliorează la evitarea alimentului incriminat şi dacă testul de provocare orală la aliment este pozitiv (în forma acută de SEIPA, de exemplu, apar vărsături la 1-4 ore de la consumarea alimentului).
Vârsta de debut este, de obicei, de la o zi până la un an. La laptele de vacă şi soia, de obicei, debutează în primele 6 luni, iar când alergenii sunt reprezentaţi de alimente solide, debutează la vârsta de 4-8 luni(10). Alimentele cel mai frecvent implicate în declanşarea simptomelor sunt laptele de vacă şi soia, dar acestea reflectă stilul de alimentaţie specific zonei geografice şi vârsta de debut a bolii. Astfel, în SUA, SEIPA debutează în primele şase luni de viaţă, fiind indus de laptele de vacă şi soia, iar la copiii mai mari este indus de cereale: orez, grâu, ovăz(14). În Italia, SEIPA la soia este mai rar întâlnit, dar este mai frecvent la peşte(15). Până la 80% dintre copii dezvoltă SEIPA la un singur aliment, în general lapte de vacă sau soia. Au fost descrise totuşi şi reacţii la ouă, carne, legume sau fructe(16). SEIPA a fost descris şi la adulţi, cu simptome induse de fructe de mare, peşte sau ou, fără prezenţa sensibilizării IgE specifice(17). Nu există date precise privind prevalenţa SEIPA. Unele studii sugerează un procent de 0,34%(10).
Diagnosticul se bazează cel mai mult pe un istoric cât mai complex al alimentaţiei şi al simptomelor. Doza ingerată nu este importantă, aceeaşi doză putând produce simptome de la foarte uşoare la foarte severe. Dacă din istoric nu reiese care ar putea fi alimentul vinovat, ar trebui efectuat un test de provocare orală, sub supraveghere medicală, cu linie venoasă asigurată, mai ales la pacienţii cu istoric de reacţii severe(2).
Tratamentul principal al SEIPA este reprezentat de evitarea alimentului care produce simptome. Simptomele se remit în decurs de câteva zile până la două săptămâni. În formele acute poate fi necesară şi hidratarea. Administrarea de ondansetron i.m. sau i.v. în forma acută a SEIPA ajută la rezoluţia completă a simptomelor într-o oră(18). Având în vedere că ondansetronul orodispersabil este eficient în tratarea gastroenteritei la copii, este posibil să fie eficient pe această cale şi în SEIPA(19).
Datele din literatură sugerează că, în până la 90% din cazuri, SEIPA este depăşit până la vârsta de 3-5 ani(11,14). Un factor predictiv pentru persistenţa SEIPA la laptele de vacă poate fi şi prezenţa de IgE specifice (demonstrate în ser şi prin teste cutanate prick pozitive) la laptele de vacă, dezvoltate ulterior diagnosticării SEIPA. Aceste forme sunt considerate atipice(11).
Proctocolita indusă de proteinele alimentare (PA)
Cunoscută şi sub denumirile de proctocolită alergică, proctită alergică alimentară, proctită la proteine alimentare, proctită eozinofilică, colită indusă de proteinele alimentare sau proctocolită indusă de alăptare, PA reprezintă forma cea mai uşoară a reacţiilor de hipersensibilitate incluse în spectrul alergiilor alimentare non-IgE-mediate.
Prevalenţa PA pare să fie mai mare în ţările unde alergiile alimentare IgE-mediate au o prevalenţă mai mică. Istoricul familial pozitiv de atopie este prezent la 25% dintre copiii cu PA şi la 40-70% dintre copiii cu SEIPA(8). Mecanismul fiziopatologic este necunoscut. Se presupune că un alergen ingerat de mamă trece în laptele matern şi este recunoscut de sistemul imunitar al copilului alăptat(10). Între 49% şi 60% dintre copiii cu PA sunt alăptaţi(20).
Tabloul clinic este reprezentat de prezenţa sângelui în scaun (striaţii de sânge, pete de sânge sau sânge amestecat cu mucus) la copii altfel sănătoşi, cu curbă de creştere ponderală normală. Totuşi, unii copii pot prezenta rar vărsături, creştere a cantităţii de gaze intestinale, durere în cursul defecaţiei ori dureri abdominale. Vârsta de debut este de zile până la 6 luni, dar s-au descris cazuri de PA şi la vârste mai mari, chiar şi la adolescenţi(21).
Alimentele din dieta maternă care produc mai frecvent PA la copiii alăptaţi sunt: lapte de vacă, soia, ouă şi porumb, mai rar carne, peşte, măr, morcov, grâu şi susan(22). La copii alimentaţi cu formulă de lapte, cauza este în general laptele de vacă şi soia; formulelor de lapte extensiv hidrolizate li se datorează 10% dintre cazurile de PA(10).
Diagnosticul este clinic şi nu sunt necesare alte tipuri de investigaţii. Dacă totuşi se investighează mai departe, se pot găsi: anemie, teste de hemoragie ocultă pozitive şi biopsie de mucoasă a colonului cu infiltrat eozinofilic
(> 60 eozinofile∕hpf).
Tratamentul este reprezentat de dieta de evicţie strictă a alimentului incriminat sau excluderea alimentului din dieta mamei, până la vârsta de 12 luni, ori schimbarea formulei de lapte. Dacă în decurs de 48-72 de ore scaunele cu sânge se remit, dar reapar la testul de provocare orală, se consideră confirmat diagnosticul de PA. Uneori se pot identifica şi alte cauze de scaune cu sânge: infecţii virale sau bacteriene(2). În majoritatea cazurilor, PA se remite în decurs de un an.
Enteropatia indusă de proteinele alimentare (EPA)
EPA este un sindrom neobişnuit, cauzat de anomalii ale mucoasei intestinului subţire, cu producere secundară de malabsorbţie, cât timp laptele este prezent în dietă. Enteropatia este similară celei din boala celiacă, dar cu severitate mai redusă. Factorii predispozanţi sunt: vârsta sub 3 ani, deficitul tranzitoriu de IgA, atopia şi alimentaţia pe bază de formule de lapte(23).
În mecanismul fiziopatologic sunt implicate eozinofile, limfocite TH2 şi producerea localizată de IgE în mucoasa intestinului subţire. Histologic se poate evidenţia atrofie viloasă uşoară până la moderată, cu aspect de mucoasă neuniformă. Din punct de vedere clinic, EPA se prezintă ca diaree prelungită, în primele nouă luni de viaţă (tipic în primele două luni), la săptămâni de la introducerea formulei de lapte de vacă(24). EPA poate fi provocată şi de alte alimente, dintre care mai frecvent soia, ouă şi grâu. La mai mult de jumătate dintre copii apar şi vărsături, deficienţă de creştere, distensie abdominală şi saţietate precoce, dar fără scaune cu sânge(10).
Ca şi în cazul altor alergii alimentare non-IgE-mediate, prevalenţa EPA nu este cunoscută, dar este considerată a fi rară.
Tratamentul este dieta de evicţie, cu trecerea pe formule pe bază de aminoacizi, când EPA se datorează alimentelor precum soia ori lapte de vacă. Simptomele se remit de obicei în 1-2 săptămâni, deşi uneori este necesar şi suport nutritiv i.v. dacă pierderea în greutate a fost mare.
De obicei, EPA se remite în 1-3 ani(2).
Concluzii
Diagnosticul alergiilor gastrointestinale non-IgE-mediate se bazează pe istoricul clinic, cu necesar de confirmare în anumite cazuri prin test de provocare orală efectuat sub supraveghere medicală strictă, eventual endoscopie digestivă cu prelevarea de biopsie, acolo unde este nevoie. Tratamentul cel mai important este de fapt evitarea alimentului incriminat, care are ca urmare remisiunea simptomelor în decurs de zile sau săptămâni. Este importantă colaborarea cu un nutriţionist, în vederea gestionării corecte a evicţiei alimentare, mai ales acolo unde trebuie evitat mai mult de un aliment.