CERCETARE

Noi acţiuni farmacologice ale derivaţilor barbiturici

 New pharmacological actions of barbiturates

First published: 27 noiembrie 2023

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/Farm.215.6.2023.8978

Abstract

Throughout human history, numerous therapeutic substances have been used for their hypnotic and sedative effects, but many of these have limited efficacy. More recently, in the late 19th century, agents such as paraldehyde, chloral hydrate and bromines were used, until the sedative and hypnotic properties of barbiturates were discovered in the early 20th century. Barbiturates act on the central nervous system through nonspecific depression, manifesting at the level of the cerebral cortex, the limbic system, the hypothalamus and the thalamus. Even at low doses the ascending activating reticular system is depressed. Barbituric and thiobarbituric acid derivatives have become increasingly studied by medical researchers, because they possess a wide range of biological activities, such as the ability to act as enzyme inhibitors, being antibacterial, anticancer, immunomodulatory, antifungal and antioxidant agents.
 

Keywords
barbiturates, antineoplastic, antibacterial; antiviral, antidiabetic

Rezumat

De-a lungul istoriei umanităţii, numeroase substanţe terapeutice au fost utilizate pentru efectele lor hipnotice şi sedative, însă multe dintre acestea au eficacitate limitată. Mai recent, pe la sfârşitul secolului al XIX-lea, au fost folosiţi agenţi precum paraldehida, cloralhidratul şi bromurile, până când, la începutul secolului XX, au fost descoperite proprietăţile sedative şi hipnotice ale barbituricelor. Barbituricele acţionează asupra sistemului nervos central prin deprimare, având caracter nespecific, manifestându-se la nivelul scoarţei cerebrale, al sistemului limbic, al hipotalamusului şi al talamusului. Chiar şi la doze, mici este deprimat sistemul reticular activator ascendent. Derivaţii acidului barbituric şi tiobarbituric au devenit din ce în ce mai studiaţi de către cercetătorii din domeniul medical, deoarece posedă o gamă largă de activităţi biologice, cum ar fi capacitatea de a acţiona ca inhibitori enzimatici, fiind agenţi antibacterieni, anticancerigeni, imunomodulatori, antifungici şi antioxidanţi.
 

Utilizarea clinică a barbituricelor a început în urmă cu un secol, în 1904, când Farbwerke Fr. Bayer a scos pe piaţă primul medicament de acest tip, acidul dietil-barbituric, declanşând schimbările profunde în abordarea farmacologică a tulburărilor psihiatrice şi neurologice. Barbituricele sunt utile în tratamentul tulburărilor de somn, precum şi pentru gestionarea eficientă a crizelor epileptice. În plus, au deschis câmpul anesteziei intravenoase, jucând un rol important în inducerea anesteziei.

În cursul secolului XX au fost sintetizaţi peste 250 de derivaţi barbiturici, dintre care 50 au fost utilizaţi, în cele din urmă, clinic. Folosirea acestora a fost larg răspândită, având şi astăzi o importantă utilizare clinică.

În anii 1930-1940, barbituricele au atins cea mai mare popularitate, fiind utilizate pe scară largă, punându-le într-o poziţie care ar putea fi comparată cu cea deţinută, în prezent, de benzodiazepine. Barbituricele cel mai frecvent utilizate la acea vreme erau: fenobarbitalul, amobarbitalul, secobarbitalul de sodiu, pentobarbitalul de sodiu şi tiopentalul de sodiu. În ciuda utilizării lor pe scară largă, niciun barbituric nu a reuşit să elimine principalele dezavantaje ale acestor medicamente, precum fenomenul de dependenţă.

Barbituricele introduse clinic în urmă cu un secol au fost primii agenţi farmacologici care au demonstrat, într-o perioadă istorică limitată din punct de vedere terapeutic, o eficacitate reală în diferite tulburări neuropsihice. Acestea au reprezentat tratamentul de primă linie ca hipnotice şi anticonvulsivante la începutul secolului XX. Rezultatele clinice obţinute în ultimii ani în alte indicaţii par să confirme că, din perspectivă farmacologică, barbituricele continuă să furnizeze anumite noutăţi(2).

În funcţie de utilitatea terapeutică, barbituricele se pot clasifica astfel: barbiturice hipnotice şi sedative (ciclobarbital, pentobarbital, secobarbital, amobarbital, fenobarbital); barbiturice anticonvulsivante (fenobarbital), barbiturice narcotice (anestezice generale) (tiobarbital, hexobarbital, metohexital)(3).

Derivaţii acidului barbituric şi tiobarbituric au devenit din ce în ce mai studiaţi de către cercetătorii din domeniul medical, deoarece posedă o gamă largă de activităţi biologice, cum ar fi capacitatea de a acţiona ca inhibitori enzimatici, precum şi ca agenţi antibacterieni, anticancerigeni, antifungici, imunomodulatori şi antioxidanţi(4,5). Aceste activităţi sunt asociate cu modificări structurale în poziţiile N1, N3 şi C5. Printre cei mai importanţi derivaţi ai acizilor barbituric şi tiobarbituric se numără derivaţii 5-benzilidenici sau 5-metilenici, care au fost evaluaţi biologic, dovedind efectul inhibitor al xantinoxidazei şi activitate antimicrobiană şi antifungică. De asemenea, derivaţii barbiturici şi tiobarbiturici au prezentat acţiuni antiproliferative promiţătoare(6).

În ultimii ani, derivaţii barbiturici şi tiobarbiturici au atras atenţia, ca urmare a diferitelor efecte biologice, cum ar fi inhibarea colagenazei, a citocromului P450, a tirozinazei, a ureazei, precum şi a acţiunii antioxidantă.

Radicalii liberi reprezintă cauza principală a diferitelor boli cronice şi degenerative, inclusiv îmbătrânirea, bolile coronariene, diabetul zaharat şi cancerul. Antioxidanţii sunt studiaţi pentru capacitatea lor de a proteja organismul şi celulele de stresul oxidativ. Oamenii de ştiinţă au devenit mai interesaţi de noi compuşi, fie sintetizaţi, fie obţinuţi din surse naturale, care ar putea preveni sau reduce impactul stresului oxidativ asupra celulelor.

Anumiţi compuşi au demonstrat un potenţial de inhibare a ureazei, dar utilizarea in vivo a acestora a fost interzisă din cauza toxicităţii şi a instabilităţii lor. A fost descoperit faptul că acizii barbiturici pot inhiba ureaza bacteriană, acest lucru datorându-se, posibil, structurii nucleului de bază(1). Rezultatele studiului au arătat că toţi derivaţii ariliden-barbiturici luaţi în lucru au prezentat activităţi antiureazice şi antioxidante (figura 1).

Figura 1. Cei mai activi agenţi reducători ariliden-barbiturici(1)
Figura 1. Cei mai activi agenţi reducători ariliden-barbiturici(1)

Activitatea antibacteriană a derivaţilor barbiturici a fost analizată prin metoda de difuzie în godeuri de agar. Bacteriile testate au fost cultivate peste noapte în mediul Mueller Hinton Broth la 37 de grade Celsius. Un antibiotic, ampicilina (60 mg/mL), a fost utilizat ca martor şi a fost testat împotriva bacteriilor. Activitatea antimicrobiană a derivaţilor barbiturici şi a ampicilinei a fost testată împotriva germenilor Gram-pozitivi. Patru derivaţi barbiturici au prezentat activitate antimicrobiană comparabilă cu cea a ampicilinei, asupra tuturor tulpinilor testate (figura 2)(1).

Figura 2. Derivaţii ariliden-barbiturici care au prezentat activitate antimicrobiană(1)
Figura 2. Derivaţii ariliden-barbiturici care au prezentat activitate antimicrobiană(1)

Aceşti compuşi ariliden-barbiturici pot fi utilizaţi în industria farmaceutică şi în agricultură datorită activităţii lor antibacteriene, antiureazice şi antioxidante excelente.

Derivaţi tiobarbiturici nou sintetizaţi, care conţin grupe aldehidice, au fost analizaţi pentru activitatea lor antifungică împotriva Candida albicans, Aspergillus niger, Penicillium citrinum. Activitatea fiecărui compus a fost comparată cu cea a Fluconazolului, ca substanţă de referinţă.

Dintre compuşii testaţi, derivaţii acidului tiobarbituric care conţin nucleu pirazolic s-au dovedit a fi activi, cu o zonă de inhibiţie crescută împotriva tuturor mucegaiurilor testate. Acţiunea compuşilor barbiturici a fost de peste 50% faţă de cea generată de medicamentul standard Fluconazol.

Datele privind activitatea antifungică au arătat că derivaţii tiobarbiturici au o activitate moderată spre bună, la o concentraţie de 200 µg/mL împotriva Candida albicans, Aspergillus niger şi a Penicillium citrinum. Acţiunea antifungică se datorează prezenţei sulfului în poziţia a 2-a, care determină o solubilitate lipidică mai mare, o durată scurtă de acţiune şi un debut rapid al activităţii.

S-a testat şi acţiunea antineoplazică a unor derivaţi barbiturici şi s-a comparat cu acţiunea unui medicament de elecţie, considerat standard, sorafenib. Acesta este un medicament utilizat pentru tratamentul pacienţilor cu carcinom hepatocelular. Majoritatea pacienţilor cărora li se administrează sorafenib în mod continuu pot dobândi rezistenţă la acest medicament, de aceea este necesară dezvoltarea unui nou compus pentru a trata cancerul hepatic. Studiile recente au demonstrat că noi derivaţi ai acidului barbituric au inhibat dezvoltarea ficatului gras nonalcoolic la şobolani, aceste constatări sugerând că derivaţii acidului barbituric reprezintă o potenţială terapie pentru bolile hepatice(7). A fost investigat efectul unei serii de derivaţi ai acidului barbituric, printre care noul derivat barbituric BA-7 (figura 3), care a prezentat un efect mai puternic. Experimentele in vitro au arătat că acesta poate inhiba semnificativ viabilitatea celulelor carcinomului hepatocelular, îmbunătăţind apoptoza şi activitatea de migrare. Experimentul in vivo a demonstrat că derivatul barbituric BA-7 a redus creşterea tumorală la şoareci şi nu a produs consecinţe negative evidente, cum ar fi leziuni hepatice sau reducerea masei corporale. Prin urmare, aceste rezultate au sugerat că derivatul barbituric BA-7 are o valoare de perspectivă pentru terapia cancerului hepatic(7).

Figura 3. Derivatul barbituric codificat BA-7, cu acţiune demonstrată în carcinomul hepatocelular(7)
Figura 3. Derivatul barbituric codificat BA-7, cu acţiune demonstrată în carcinomul hepatocelular(7)

Un alt studiu de cercetare proiectează sinteza noilor derivaţi ai acidului tiobarbituric cu activitate anticancerigenă în melanom(8). Medicamentele utilizate în mod obişnuit pentru pacienţii cu melanom, decarbazina şi temozolomida, au rezultate nesatisfăcătoare. Majoritatea pacienţilor necesită mai multe linii de tratament, deoarece celulele canceroase dobândesc rezistenţă la agenţii chimioterapici prin diferite mecanisme. Prin urmare, pentru a combate această rezistenţă, se cercetează noi molecule cu acţiune chimioterapică, mai performante şi cu efecte secundare minime, pentru a fi utilizate în terapia cancerului. Structura acidului tiobarbituric poate fi modulată prin diferite substituţii în poziţiile N1, N3, C5, pentru a forma un compus utilizat în tratamentul melanomului. Cu toate acestea, sunt necesare studii suplimentare extinse pentru a dezvălui mecanismul de acţiune al derivaţilor tiobarbiturici în tratarea melanomului.

Mulţi dintre analogii acidului tiobarbituric au fost eficienţi în inhibarea viabilităţii liniilor celulare de cancer pancreatic, mamar şi de colon, demonstrând capacitatea antiproliferativă împotriva unor varietăţi de celule canceroase (figura 4)(8).

Figura 4. Modificări structurale ale noilor derivaţi ai acidului tiobarbituric şi tio-seleno-barbituric, cu activitate anticancerigenă în melanom(8)
Figura 4. Modificări structurale ale noilor derivaţi ai acidului tiobarbituric şi tio-seleno-barbituric, cu activitate anticancerigenă în melanom(8)

O nouă serie de derivaţi benzosulfonamidici ai acizilor barbiturici şi tiobarbiturici au fost sintetizaţi prin reacţii de condensare şi ciclizare. Substituenţi diferiţi au fost încorporaţi la C5 al acidului barbituric şi tiobarbituric. Substituenţii fluoro- şi trifluoroacetil au fost instalaţi pe diferite poziţii şi s-a efectuat un screening biologic comparativ cu analogii nefluoruraţi corespunzători. Compuşii sintetizaţi au fost evaluaţi pentru activităţile lor antidiabetice, unii dintre compuşii-ţintă cu substituţie de fluor prezentând acţiune anditiabetică foarte bună(9).

Au fost descoperite şi efectele antiinflamatorii ale unor derivaţi ai acidului barbituric asupra limfocitelor T. S-a utilizat un screening de molecule mici pentru a identifica noi inhibitori ai fosfodiesterazei 7. Unul dintre cei mai eficienţi compuşi, care a dat rezultate, a fost o moleculă derivată de acid barbituric BA-9 (figura 5) care prezintă acţiuni imunosupresoare şi imunomodulatoare neobişnuit de puternice asupra funcţiei limfocitelor T, inclusiv inhibarea proliferării acestora şi a producţiei de citokine IL-2.

Figura 5. Structura chimică a compusului BA-9, care a demonstrat acţiune antiinflamatoare(10)
Figura 5. Structura chimică a compusului BA-9, care a demonstrat acţiune antiinflamatoare(10)

Tratamentul cu derivatul acidului barbituric BA-9 conferă o inhibiţie mai mare de 95% a secreţiei de IL-2 în celulele T prin blocarea transcripţiei. Conform studiului efectuat, BA-9 afectează răspunsul transcripţional şi acţionează prin intermediul unor ţinte pentru a produce efecte antiinflamatorii. Aceste rezultate demonstrează o activitate imunomodulatoare a compusului în limfocitele T şi sugerează o potenţială utilizare ca imunoterapeutic pentru tratarea bolilor mediate de limfocitele T(10).

Concluzii

Derivaţii barbiturici prezintă o istorie notabilă în terapeutică şi, totuşi, pot fi studiaţi în continuare, cu interes maxim. Literatura de specialitate din ultimii ani prezintă noi acţiuni farmacologice ale derivaţilor barbiturici, altele decât cele consacrate, asupra sistemului nervos central. Acidul barbituric şi derivaţii săi au câştigat o atenţie semnificativă în industria farmaceutică, datorită diverselor activităţi biologice, diferite de acţiunile asupra SNC, printre care acţiunea antidiabetică, antivirală utilizată în tratamentul HIV, şi efecte antiinflamtorii asupra limfocitelor T. Derivaţii acidului 5-benzilbarbituric au o utilitate potenţială în terapia cancerului şi a SIDA, precum şi a altor tulburări patologice şi fiziologice. 

 

Conflict de interese: niciunul declarat
Suport financiar: niciunul declarat
Acest articol este accesibil online, fără taxă, fiind publicat sub licenţa CC-BY. 

 

Bibliografie

  1. Sokmen BB, Ugras S, Sarikaya HY, Ugras HI, Yanardag R. Antibacterial, antiurease, and antioxidant activities of some arylidene barbiturates. Appl Biochem Biotechnol. 2013;171(8):2030-2039. .

  2. López-Muñoz F, Ucha-Udabe R, Álamo C. The history of barbiturates a century after their clinical introduction. Neuropsychiatr Dis Treat. 2006;1:329-343.

  3. Fulga I. Farmacologie. Ediţia a 2-a revizuită şi adăugită. Editura Medicală. 170-172, 174-178.

  4. Rathee P, Rk T, Dalal A, Mk R, Kumar A. Synthesis and Application of Thiobarbituric Acid Derivatives as Antifungal Agents. Vol 62.; 2016.

  5. Naguib FNM, Levesque DL, Eng-Chi Wang, Panzica RP, El Kouni MH. 5-Benzylbarbituric acid derivatives, potent and specific inhibitors of uridine phosphorylase. Biochem Pharmacol. 1993;46(7):1273-1283. .

  6. Al Rasheed H, Dahlous K, Sharma A, et al. Barbiturate- And Thiobarbituarte-Based s-Triazine Hydrazone Derivatives with Promising Antiproliferative Activities. ACS Omega. 2020;5(26):15805-15811. .

  7. Liao YJ, Hsu SM, Chien CY, Wang YH, Hsu MH, Suk FM. Treatment with a New Barbituric Acid Deriv,ative Exerts Antiproliferative and Antimigratory Effects against Sorafenib Resistance in Hepatocellular Carcinoma. Molecules. 2020;25(12). .

  8. Ramisetti SR, Pandey MK, Lee SY, et al. Design and synthesis of novel thiobarbituric acid derivatives targeting both wild-type and BRAF-mutated melanoma cells. Eur J Med Chem. 2018;143:1919-1930. .

  9. Faidallah H, Khan K. ChemInform Abstract: Synthesis and Biological Evaluation of New Barbituric and Thiobarbituric Acid Fluoro Analogues of Benzenesulfonamides as Antidiabetic and Antibacterial Agents. J Fluor Chem. 2012;142. .

  10. Xu C, Wyman AR, Alaamery MA, et al. Anti-inflammatory effects of novel barbituric acid derivatives in T lymphocytes. Int Immunopharmacol. 2016;38:223-232. 

Articole din ediţiile anterioare

SUPLIMENT TRATAMENTUL ÎN DIABETUL ZAHARAT | Ediţia 2 175 / 2017

Rolul farmacistului în managementul farmacoterapeutic al diabetului zaharat

Cristian Daniel Marineci

Diabetul zaharat este o boală cronică din ce în ce mai frecventă, cu complicații generatoare de morbiditate și mortalitate semnificative. Diabetul ...

26 aprilie 2017
SUPLIMENT - PRINCIPII DE TRATAMENT ÎN BOLILE NEOPLAZICE | Ediţia 2 181 / 2018

Îngrijirea pacientului oncologic

Alexandra Tănase, Cristina Elena Zbârcea, Emil Ștefănescu

Îngrijirea pacientului oncologic prezintă două aspecte importante: gestionarea efectelor adverse determinate de chimioterapie şi îngrijirea paliati...

30 aprilie 2018
FARMACOLOGIE | Ediţia 3 200 / 2021

Imunoterapeutice (II)

Cristian Daniel Marineci, Cristina Elena Zbârcea, Prof. Dr. Farm. Cornel Chiriţă, Prof. Univ. Dr. Farm. Simona Negreş

Imunoterapeuticele au revoluţionat tratamentul unor afecţiuni severe. Anticorpii monoclonali şi alte medicamente biologice care acţionează la nivel...

06 mai 2021
FARMACOLOGIE SI FARMACOTERAPIE | Ediţia 3 194 / 2020

Medicamente antivirale (II) Virusuri hepatice şi tratamentul hepatitelor virale

Cristian Daniel Marineci, Prof. Dr. Farm. Cornel Chiriţă, Emil Ștefănescu, Anca Zanfirescu , Oana-Cristina Şeremet, Prof. Univ. Dr. Farm. Simona Negreş

Hepatitele virale sunt infecţii acute sau cronice produse de virusuri cu tropism hepatic. Prevenirea şi tratarea hepatitelor virale pot împiedica...

06 mai 2020