Noi acţiuni farmacologice ale derivaţilor barbiturici

Utilizarea clinică a barbituricelor a început în urmă cu un secol, în 1904, când Farbwerke Fr. Bayer a scos pe piaţă primul medicament de acest tip, acidul dietil-barbituric, declanşând schimbările profunde în abordarea farmacologică a tulburărilor psihiatrice şi neurologice. Barbituricele sunt utile în tratamentul tulburărilor de somn, precum şi pentru gestionarea eficientă a crizelor epileptice. În plus, au deschis câmpul anesteziei intravenoase, jucând un rol important în inducerea anesteziei.

În cursul secolului XX au fost sintetizaţi peste 250 de derivaţi barbiturici, dintre care 50 au fost utilizaţi, în cele din urmă, clinic. Folosirea acestora a fost larg răspândită, având şi astăzi o importantă utilizare clinică.

În anii 1930-1940, barbituricele au atins cea mai mare popularitate, fiind utilizate pe scară largă, punându-le într-o poziţie care ar putea fi comparată cu cea deţinută, în prezent, de benzodiazepine. Barbituricele cel mai frecvent utilizate la acea vreme erau: fenobarbitalul, amobarbitalul, secobarbitalul de sodiu, pentobarbitalul de sodiu şi tiopentalul de sodiu. În ciuda utilizării lor pe scară largă, niciun barbituric nu a reuşit să elimine principalele dezavantaje ale acestor medicamente, precum fenomenul de dependenţă.

Barbituricele introduse clinic în urmă cu un secol au fost primii agenţi farmacologici care au demonstrat, într-o perioadă istorică limitată din punct de vedere terapeutic, o eficacitate reală în diferite tulburări neuropsihice. Acestea au reprezentat tratamentul de primă linie ca hipnotice şi anticonvulsivante la începutul secolului XX. Rezultatele clinice obţinute în ultimii ani în alte indicaţii par să confirme că, din perspectivă farmacologică, barbituricele continuă să furnizeze anumite noutăţi⁽²⁾.

În funcţie de utilitatea terapeutică, barbituricele se pot clasifica astfel: barbiturice hipnotice şi sedative (ciclobarbital, pentobarbital, secobarbital, amobarbital, fenobarbital); barbiturice anticonvulsivante (fenobarbital), barbiturice narcotice (anestezice generale) (tiobarbital, hexobarbital, metohexital)⁽³⁾.

Derivaţii acidului barbituric şi tiobarbituric au devenit din ce în ce mai studiaţi de către cercetătorii din domeniul medical, deoarece posedă o gamă largă de activităţi biologice, cum ar fi capacitatea de a acţiona ca inhibitori enzimatici, precum şi ca agenţi antibacterieni, anticancerigeni, antifungici, imunomodulatori şi antioxidanţi^(4,5). Aceste activităţi sunt asociate cu modificări structurale în poziţiile N1, N3 şi C5. Printre cei mai importanţi derivaţi ai acizilor barbituric şi tiobarbituric se numără derivaţii 5-benzilidenici sau 5-metilenici, care au fost evaluaţi biologic, dovedind efectul inhibitor al xantinoxidazei şi activitate antimicrobiană şi antifungică. De asemenea, derivaţii barbiturici şi tiobarbiturici au prezentat acţiuni antiproliferative promiţătoare⁽⁶⁾.

În ultimii ani, derivaţii barbiturici şi tiobarbiturici au atras atenţia, ca urmare a diferitelor efecte biologice, cum ar fi inhibarea colagenazei, a citocromului P₄₅₀, a tirozinazei, a ureazei, precum şi a acţiunii antioxidantă.

Radicalii liberi reprezintă cauza principală a diferitelor boli cronice şi degenerative, inclusiv îmbătrânirea, bolile coronariene, diabetul zaharat şi cancerul. Antioxidanţii sunt studiaţi pentru capacitatea lor de a proteja organismul şi celulele de stresul oxidativ. Oamenii de ştiinţă au devenit mai interesaţi de noi compuşi, fie sintetizaţi, fie obţinuţi din surse naturale, care ar putea preveni sau reduce impactul stresului oxidativ asupra celulelor.

Anumiţi compuşi au demonstrat un potenţial de inhibare a ureazei, dar utilizarea in vivo a acestora a fost interzisă din cauza toxicităţii şi a instabilităţii lor. A fost descoperit faptul că acizii barbiturici pot inhiba ureaza bacteriană, acest lucru datorându-se, posibil, structurii nucleului de bază⁽¹⁾. Rezultatele studiului au arătat că toţi derivaţii ariliden-barbiturici luaţi în lucru au prezentat activităţi antiureazice şi antioxidante (figura 1).

Activitatea antibacteriană a derivaţilor barbiturici a fost analizată prin metoda de difuzie în godeuri de agar. Bacteriile testate au fost cultivate peste noapte în mediul Mueller Hinton Broth la 37 de grade Celsius. Un antibiotic, ampicilina (60 mg/mL), a fost utilizat ca martor şi a fost testat împotriva bacteriilor. Activitatea antimicrobiană a derivaţilor barbiturici şi a ampicilinei a fost testată împotriva germenilor Gram-pozitivi. Patru derivaţi barbiturici au prezentat activitate antimicrobiană comparabilă cu cea a ampicilinei, asupra tuturor tulpinilor testate (figura 2)⁽¹⁾.

Aceşti compuşi ariliden-barbiturici pot fi utilizaţi în industria farmaceutică şi în agricultură datorită activităţii lor antibacteriene, antiureazice şi antioxidante excelente.

Derivaţi tiobarbiturici nou sintetizaţi, care conţin grupe aldehidice, au fost analizaţi pentru activitatea lor antifungică împotriva Candida albicans, Aspergillus niger, Penicillium citrinum. Activitatea fiecărui compus a fost comparată cu cea a Fluconazolului, ca substanţă de referinţă.

Dintre compuşii testaţi, derivaţii acidului tiobarbituric care conţin nucleu pirazolic s-au dovedit a fi activi, cu o zonă de inhibiţie crescută împotriva tuturor mucegaiurilor testate. Acţiunea compuşilor barbiturici a fost de peste 50% faţă de cea generată de medicamentul standard Fluconazol.

Datele privind activitatea antifungică au arătat că derivaţii tiobarbiturici au o activitate moderată spre bună, la o concentraţie de 200 µg/mL împotriva Candida albicans, Aspergillus niger şi a Penicillium citrinum. Acţiunea antifungică se datorează prezenţei sulfului în poziţia a 2-a, care determină o solubilitate lipidică mai mare, o durată scurtă de acţiune şi un debut rapid al activităţii.

S-a testat şi acţiunea antineoplazică a unor derivaţi barbiturici şi s-a comparat cu acţiunea unui medicament de elecţie, considerat standard, sorafenib. Acesta este un medicament utilizat pentru tratamentul pacienţilor cu carcinom hepatocelular. Majoritatea pacienţilor cărora li se administrează sorafenib în mod continuu pot dobândi rezistenţă la acest medicament, de aceea este necesară dezvoltarea unui nou compus pentru a trata cancerul hepatic. Studiile recente au demonstrat că noi derivaţi ai acidului barbituric au inhibat dezvoltarea ficatului gras nonalcoolic la şobolani, aceste constatări sugerând că derivaţii acidului barbituric reprezintă o potenţială terapie pentru bolile hepatice⁽⁷⁾. A fost investigat efectul unei serii de derivaţi ai acidului barbituric, printre care noul derivat barbituric BA-7 (figura 3), care a prezentat un efect mai puternic. Experimentele in vitro au arătat că acesta poate inhiba semnificativ viabilitatea celulelor carcinomului hepatocelular, îmbunătăţind apoptoza şi activitatea de migrare. Experimentul in vivo a demonstrat că derivatul barbituric BA-7 a redus creşterea tumorală la şoareci şi nu a produs consecinţe negative evidente, cum ar fi leziuni hepatice sau reducerea masei corporale. Prin urmare, aceste rezultate au sugerat că derivatul barbituric BA-7 are o valoare de perspectivă pentru terapia cancerului hepatic⁽⁷⁾.

Un alt studiu de cercetare proiectează sinteza noilor derivaţi ai acidului tiobarbituric cu activitate anticancerigenă în melanom⁽⁸⁾. Medicamentele utilizate în mod obişnuit pentru pacienţii cu melanom, decarbazina şi temozolomida, au rezultate nesatisfăcătoare. Majoritatea pacienţilor necesită mai multe linii de tratament, deoarece celulele canceroase dobândesc rezistenţă la agenţii chimioterapici prin diferite mecanisme. Prin urmare, pentru a combate această rezistenţă, se cercetează noi molecule cu acţiune chimioterapică, mai performante şi cu efecte secundare minime, pentru a fi utilizate în terapia cancerului. Structura acidului tiobarbituric poate fi modulată prin diferite substituţii în poziţiile N1, N3, C5, pentru a forma un compus utilizat în tratamentul melanomului. Cu toate acestea, sunt necesare studii suplimentare extinse pentru a dezvălui mecanismul de acţiune al derivaţilor tiobarbiturici în tratarea melanomului.

Mulţi dintre analogii acidului tiobarbituric au fost eficienţi în inhibarea viabilităţii liniilor celulare de cancer pancreatic, mamar şi de colon, demonstrând capacitatea antiproliferativă împotriva unor varietăţi de celule canceroase (figura 4)⁽⁸⁾.

O nouă serie de derivaţi benzosulfonamidici ai acizilor barbiturici şi tiobarbiturici au fost sintetizaţi prin reacţii de condensare şi ciclizare. Substituenţi diferiţi au fost încorporaţi la C5 al acidului barbituric şi tiobarbituric. Substituenţii fluoro- şi trifluoroacetil au fost instalaţi pe diferite poziţii şi s-a efectuat un screening biologic comparativ cu analogii nefluoruraţi corespunzători. Compuşii sintetizaţi au fost evaluaţi pentru activităţile lor antidiabetice, unii dintre compuşii-ţintă cu substituţie de fluor prezentând acţiune anditiabetică foarte bună⁽⁹⁾.

Au fost descoperite şi efectele antiinflamatorii ale unor derivaţi ai acidului barbituric asupra limfocitelor T. S-a utilizat un screening de molecule mici pentru a identifica noi inhibitori ai fosfodiesterazei 7. Unul dintre cei mai eficienţi compuşi, care a dat rezultate, a fost o moleculă derivată de acid barbituric BA-9 (figura 5) care prezintă acţiuni imunosupresoare şi imunomodulatoare neobişnuit de puternice asupra funcţiei limfocitelor T, inclusiv inhibarea proliferării acestora şi a producţiei de citokine IL-2.

Tratamentul cu derivatul acidului barbituric BA-9 conferă o inhibiţie mai mare de 95% a secreţiei de IL-2 în celulele T prin blocarea transcripţiei. Conform studiului efectuat, BA-9 afectează răspunsul transcripţional şi acţionează prin intermediul unor ţinte pentru a produce efecte antiinflamatorii. Aceste rezultate demonstrează o activitate imunomodulatoare a compusului în limfocitele T şi sugerează o potenţială utilizare ca imunoterapeutic pentru tratarea bolilor mediate de limfocitele T⁽¹⁰⁾.

Concluzii

Derivaţii barbiturici prezintă o istorie notabilă în terapeutică şi, totuşi, pot fi studiaţi în continuare, cu interes maxim. Literatura de specialitate din ultimii ani prezintă noi acţiuni farmacologice ale derivaţilor barbiturici, altele decât cele consacrate, asupra sistemului nervos central. Acidul barbituric şi derivaţii săi au câştigat o atenţie semnificativă în industria farmaceutică, datorită diverselor activităţi biologice, diferite de acţiunile asupra SNC, printre care acţiunea antidiabetică, antivirală utilizată în tratamentul HIV, şi efecte antiinflamtorii asupra limfocitelor T. Derivaţii acidului 5-benzilbarbituric au o utilitate potenţială în terapia cancerului şi a SIDA, precum şi a altor tulburări patologice şi fiziologice. 

 

Conflict de interese: niciunul declarat
Suport financiar: niciunul declarat
Acest articol este accesibil online, fără taxă, fiind publicat sub licenţa CC-BY.