FARMACOTERAPIE

Opţiuni farmacoterapeutice în afecţiuni neoplazice – partea a III-a

 Pharmacotherapeutic options in neoplastic diseases – part III

First published: 06 mai 2021

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/Farm.200.3.2021.4903

Abstract

It is estimated that 25% of the population will face the diagnosis of cancer during their lifetime. Less than a quarter of these patients will be cured solely by surgery and/‌or local radiation. Most of the remainder will receive systemic chemotherapy at some time during their illness. In a small fraction (approximately 10%) of patients with cancer, representing selected neoplasms, the chemotherapy will result in a cure or a prolonged remission. Thus, the overall five-year survival rate for cancer patients is about 65%, ranking cancer second only to cardiovascular disease as a cause of mortality. Anticancer treatment should be established and performed by the oncologist, depending on the type and stage of the tumor and the patient’s condition. It includes the association of pharmacological therapy (chemotherapy) with surgical treatment and/or radiotherapy or immunotherapy. The goal is curative (eradication of each neoplastic cell) or palliative (relieving symptoms and avoiding potentially lethal toxicity), when healing is not possible.
 

Keywords
anticancer drugs, cancer patients, chemotherapy

Rezumat

Se estimează că 25% din populaţie se va confrunta cu diagnosticul de cancer pe parcursul vieţii. Mai puţin de un sfert dintre aceşti pacienţi vor fi vindecaţi numai prin chirurgie 
şi/sau radioterapie locală. Procentajul rămas beneficiază de chimioterapie sistemică într-un anumit moment al evoluţiei bolii. La o mică parte (aproximativ 10%) dintre pacienţii cu tumori canceroase, care reprezintă neoplasme selectate, chimioterapia va avea ca rezultat o vindecare sau o remisiune prelungită. Astfel, rata globală de supravieţuire la 5 ani a pacienţilor cu cancer este de aproximativ 65%, poziţionând cancerul pe locul al doilea după boala cardiovasculară drept cauză a mortalităţii. Tratamentul anticanceros trebuie stabilit şi efectuat de către medicul specialist oncolog, în funcţie de tipul şi stadiul tumorii şi de starea pacientului. Acesta cuprinde asocierea terapiei farmacologice (chimioterapie) cu tratamentul chirurgical şi/sau radioterapie ori imunoterapie. Scopul este curativ (eradicarea fiecărei celule neoplazice) sau paliativ (ameliorarea simptomelor şi evitarea toxicităţii potenţial letale), când vindecarea nu este posibilă.
 

Cancerul colorectal

Cancerul colorectal (CCR) este un neoplasm malign, care se dezvoltă în colon, în rect şi în canalul anal.

Prevenţie

Prevenţia primară are ca scop prevenirea CCR la populaţia cu risc de îmbolnăvire. Studiile cu celecoxib efectuate la indivizi cu polipoză adenomatoasă familială (PAF) au evidenţiat o reducere a mărimii şi a numărului de polipi după 6-9 luni de tratament, dar fără un beneficiu pe termen lung.

Prevenţia secundară are ca scop prevenirea malignităţii în rândul populaţiei care deja a manifestat un episod de boală. Etapa include proceduri care variază de la eliminarea în cursul colonoscopiei a polipilor precanceroşi până la colectomia totală în cazul indivizilor cu risc ridicat de boală (de exemplu, PAF)(4).

Ghidurile americane actuale prevăd, pentru indivizii cu risc, testarea anuală pentru hemoragii oculte în scaun, începând cu vârsta de 50 de ani şi examinarea colonului la fiecare 5 sau 10 ani, în funcţie de procedură.

Tabloul clinic

Simptomatologia CCR poate fi extrem de variată;  în stadiu incipient, CCR este asimptomatic şi este depistat prin examinări de screening.

Prezenţa sângelui în materiile fecale este cel mai frecvent semn, însă orice modificare a tranzitului intestinal, disconfort abdominal sau distensie abdominală pot fi considerate semne de avertizare. Semne şi simptome mai puţin frecvente sunt greaţa, vărsăturile, iar dacă anemia este severă, şi oboseala. 20% dintre pacienţi prezintă metastaze hepatice, pulmonare sau osoase.

Diagnostic

Este indicată evaluarea întregului intestin gros prin colonoscopie, de asemenea efectuarea examenului fizic şi obţinerea istoricului personal şi familial.

Testele de laborator de bază: hemoleucogramă completă, raportul INR (International Normalized Ratio), timpul de tromblopastină parţial activată, testele funcţionale hepatice şi renale şi antigenul ­carcinoembrionar seric (cacinoembryonic antigen – CEA). CEA seric serveşte ca marker pentru monitorizarea CCR la tratament, dar este mult prea puţin specific şi nesensibil pentru a fi utilizat ca test de screening(4).

Examinările imagistice pot include radiografii toracice, scanări osoase, tomografie computerizată, ultrasonografie, imagistică prin rezonanţă magnetică, scanări toracice şi abdominale prin tomografie computerizată(4).

Pentru a stabili opţiunile de tratament, este necesară stadializarea.

Stadializarea TNM pentru cancerul colorectal

T (tumora primară):

Tx – tumoră primară nu poate fi definită;

T0 – fără evidenţa tumorii primare;

Tis – carcinom in situ;

T1 – tumoră care invadează submucoasa;

T2 – tumoră care invadează muscularis propria;

T3 – tumoră care invadează peretele muscular până la subseroasă;

T4 – tumoră care invadează direct alte organe sau structuri de vecinătate şi/sau perforează peritoneul visceral.

N (adenopatiile locoregionale):

Nx – starea ganglionilor regionali nu poate fi definită;

N0 – fără metastaze în ganglionii regionali;

N1 – metastaze în 1-3 ganglioni pericolici sau perirectali;

N2 – metastaze în >4 ganglioni limfatici pericolici sau perirectali;

N3 – metastază în oricare dintre ganglionii situaţi de-a lungul arterelor ileocolice, colică dreaptă, colică medie, colică stângă, mezenterică inferioară şi rectală superioară.

M (metastazele la distanţă):

Mx – prezenţa metastazelor la distanţă nu poate fi dovedită;

M0 – fără prezenţa metastazelor la distanţă;

M1 – metastaze la distanţă prezente.

Tratament

Obiectivele tratamentului includ vindecarea pentru stadiile I, II şi III, intenţia fiind de a eradica boala micrometastatică. La 20-30% dintre pacienţii cu metastaze există potenţial curativ dacă metastazele sunt rezecabile.

Tratamentul include intervenţia chirurgicală, radioterapia (RT), chimioterapia şi tratamentul cu agenţi biologici.

Boala operabilă

Abordarea curativă pentru pacienţii cu CCR operabil este rezecţia chirurgicală completă a tumorii primare cu limfoadenectomie regională. Procedura implică excizia totală a mezorectului, care conţine ţesut adipos perirectal şi noduli limfactici.

Chirurgia colorectală poate avea complicaţii: infecţii, fistule, obstrucţie, adeziuni, disfuncţii sexuale, sindroame de malabsorbţie.

Terapia adjuvantă

Terapia adjuvantă se administrează după rezecţia completă a tumorii, pentru a elimina boala micrometastatică reziduală. Chimioterapia adjuvantă este standardul terapeutic începând cu stadiul III în cancerul de colon. Regimurile adjuvante standard includ o fluoropirimidină (fluorouracil cu leucovorin sau capecitabină) ca agent unic sau în combinaţie cu oxaliplatin.

5-fluorouracilul (5-FU) este un analog pirimidinic, având un atom de fluor stabil în locul unui atom de hidrogen în poziţia 5 a uracilului. Fluorul interferează cu conversia acidului deoxiuridilic în acid timidilic, lipsind astfel celula de unul dintre precursorii esenţiali ai sintezei ADN. 5-FU ca atare este lipsit de activitate antineoplazică şi trebuie transformat în deoxinucleotidul 5FdUMP, corespunzător, care intră în competiţie cu deoxiuridina monofosfat (dUMP) pentru timidilat sintetază. 5- FdUMP acţionează ca pseudosubstrat şi este blocat împreună cu enzima şi coenzima sa, N⁵, N¹⁰-acid metil tetrahidrofolic, într-un complex alcătuit din trei elemente care nu poate fi transformat în produşi. Sinteza ADN‑ului scade din cauza absorbţiei timidinei, conducând la alterarea creşterii celulare şi la moartea celulei. Leucovorinul este administrat împreună cu 5-FU, deoarece coenzima folatului redus este necesară în reacţia timidilat sintetazei. Cantităţile insuficiente de coenzimă reduc eficacitatea antipirimidinei. Fluorouracilul este utilizat în tratamentul tumorilor solide cu creştere lentă. Ca urmare a toxicităţii severe la nivelul tractului gastrointestinal, se administrează intravenos. Medicamentul are penetrare bună în toate ţesuturile, inclusiv sistemul nervos central. 5-FU este metabolizat în ficat în cantităţi mari până la CO₂, care este expirat. Doza este ajustată în cazul unei funcţii hepatice alterate. Reacţii adverse: adiţional la greaţă, vărsături, diaree şi alopecie, frecvent sunt întâlnite ulceraţii severe ale mucoasei bucale şi anorexie. După perfuzii îndelungate poate apărea o descuamare eritematoasă a palmelor şi a picioarelor (dermopatie), denumită sindrom mână-picior(2) .

Cancerul rectal este mai dificil de rezecat, motiv pentru care recurenţele locale sunt mai frecvente decât în cancerul de colon. RT adjuvantă asociată cu chimioterapia este considerată standardul terapeutic pentru stadiile II şi III(4). RT reduce riscul recurenţei tumorii la pacienţii supuşi intervenţiei chirurgicale pentru cancerul rectal. Este indicată anterior intervenţiei chirurgicale, pentru a reduce dimensiunea tumorii şi pentru a fi uşor de rezecat(4). Chimioradioterapia preoperator reduce dimensiunea tumorii, anterior rezecţiei chirurgicale, favorizând prezervarea sfincterului anal. Pacienţilor trebuie să li se administreze chimioterapie adjuvantă în urma intervenţiei chirurgicale, însumând un total de şase luni de chimioterapie. Radioterapia adjuvantă (RT) are un rol limitat în cancerul de colon, deoarece majoritatea recurenţelor sunt extrapelviene şi apar în abdomen(4).

Boala metastatică

Pacienţii cu cancer colorectal metastatic (CCRM) pot avea boală metastatică rezecabilă, potenţial rezecabilă şi nerezecabilă. Chimioterapia este indicată pentru boala diseminată şi ca modalitate pentru CCRM nerezecabil.

În momentul diagnosticului este necesară determinarea mutaţiei, a statusului mutaţiei, inclusiv genotiparea RAS. Administrarea inhibitorilor receptorilor factorilor de creştere epidermală (epidermal growth factor receptor; EGFR) se va lua în considerare în cazul pacienţilor cu gena RAS de tip sălbatic.

CCRM rezecabil sau potenţial rezecabil

Obiectivul principal cu intenţie curativă este rezecţia chirurgicală a metastazelor. Rata de supravieţuire globală (SG) la cinci ani este îmbunătăţită cu 20-70% prin rezecţie. Cei mai potriviţi candidaţi sunt pacienţii fără factori de risc cu mai puţin de patru leziuni hepatice, CEA sub 200 ng/ml (microg/L) şi cu dimensiuni reduse ale tumorii.

Chimioterapia neoadjuvantă este administrată pentru a creşte rata rezecţiilor pulmonare sau hepatice. Chimioterapia cu sau fără agenţi biologici este administrată preoperator timp de două-trei luni. Chimioterapia adjuvantă trebuie administrată întotdeauna.

În asociere sau ca alternativă, se are în vedere terapia administrată direct intrahepatic în asociere sau ca alternativă la rezecţia chirurgicală. Perfuzia intraarterială hepatică (PIAH) asigură transportul chimioterapiei (de exemplu, floxuridina şi fluorouracilul) prin artera hepatică, direct în ficat. Ablaţia tumorii in situ se face cu radiofrecvenţă sau microunde care generează energia termică, distrugând celulele tumorale. Se poate utiliza, de asemenea, crioablaţia.

CCRM nerezecabile

Majoritatea CCRM sunt incurabile, dar studiile randomizate confirmă faptul că administrarea chimioterapiei prelungeşte viaţa şi creşte calitatea vieţii. RT poate controla simptomele localizate. În determinarea obiectivelor terapiei sunt luate în considerare istoricul chimioterapiei, statusul mutaţiilor RAS şi riscul de toxicitate. Regimurile sunt aceleaşi pentru cancerul de colon metastatic, precum şi în cazul cancerului de rect metastatic.

Chimioterapia include oxaliplatin (FOLFOX, ­CapOx), irinotecan (FOLFIRI), oxaliplatin cu irinotecan, fluorouracil şi leucovorin (FOLFOXIRI), fluorouracil administrat în perfuzie cu leucovorin în monoterapie şi capecitabină în monoterapie.

Irinotecanul este un prodrog care se metabolizează în organism la un metabolit inhibitor al topozomerazei I. După administrarea orală, biodisponibilitatea este de 8%, biotransformarea în metaboliţi activi este la nivel hepatic şi intestinal, legarea de proteine plasmatice este de 43%, iar eliminarea este renală şi digestivă. Reacţiile adverse care pot să apară: diaree, care poate merge până la hipovolemie, mielosupresie, sindrom colinergic în primele 24 de ore, greaţă, vomă, creşterea transaminazelor hepatice, vasodilataţie periferică, alopecie, oboseală. Terapia este indicată în cancer colorectal avansat(1).

Rata de răspuns tumoral, timpul de progresie a bolii şi SG sunt îmbunătăţite când irinotecanul este administrat cu fluorouracil şi leucovorin ca terapie iniţială. Reacţiile toxice sunt reprezentate de diaree acută (aplicăm terapia antidiareică agresivă) şi neutropenie.

Oxaliplatinul, în combinaţie cu fluorouracil în perfuzie şi leucovorin, determină rate de răspuns mai ridicate şi îmbunătăţeşte rata de supravieţuire fără progresia bolii (SFP), cu efecte variabile asupra SG. Reprezintă terapia de primă linie şi terapia de salvare(4).

Capecitabina în monoterapie este disponibilă în forma de administrare orală pentru pacienţii care nu tolerează chimioterapia i.v. Capecitabina este prodrog al 5´-deoxi-5-fluorouridinei, care se hidrolizează la 5-FU(1). Substanţa este convertită la fluorouracil şi este adecvată pentru înlocuirea fluorouracilului în perfuzie în combinaţie cu oxaliplatin (CapOx)(4). În cancerul colorectal, capecitabina, la acest nivel, atinge concentraţii de 20 de ori mai mari decât cele plasmatice. Reacţiile adverse sunt similare cu cele ale 5-FU, dar sindromul mână-picior este mai accentuat(1).

Ghidurile recomandă asocierea bevacizumabului la FOLFOX, CapOx, FOLFIRI, fluorouracil în perfuzie cu leucovorin şi la capecitabină în monoterapie. Bevacizumabul este un anticorp monoclonal umanizat, direcţionat împotriva factorului de creştere a endoteliului vascular (VEGF)(4). Bevacizumab este un inhibitor de angiogeneză utilizat pentru neoplasmele intestinale şi mamare. Proteinele de semnal din familia factorilor de creştere endoteliali VEGF pot fi sintetizate de aproape toate celulele. Un stimul important pentru eliberarea lor este scăderea parţială a O₂, ca de exemplu în interiorul unei tumori solide. VEGF stimulează proliferarea celulelor endoteliale. Noile celule migrează, formează un lumen şi asigură astfel aprovizionarea cu sânge a tumorii. O angiogeneză adecvată este însă necesară şi în cazul vindecării inflamaţiilor şi a rănilor. Prin urmare, pot să apară o serie de efecte adverse: perforaţie intestinală, hemoragii şi hipotensiune arterială (scade producţia de NO)(3). Asocierea bevacizumabului la regimurile pe bază de flououracil creşte SFP şi SG, comparativ cu monoterapia. Ca reacţii adverse, apar hemoragia, trombocitopenia şi proteinuria, hipertensiunea arterială (frecvent). Bevacizumabul interferează cu vindecarea rănilor, din acest motiv intervenţiile chirurgicale se amână(4).

Cetuximab este un inhibitor EGFR, indicat pentru pacienţii cu tumori care prezintă gena RAS de tip sălbatic, în combinaţie cu FOLFOX sau FOLFIRI ori ca monoterapie. Efecte adverse: erupţii cutanate acneiforme, astenie, letargie, oboseală, stare de ameţeală(4).

Panitumumab este un inhibitor EGFR, care poate fi combinat cu FOLFOX sau FOLFIRI la pacienţi care prezintă gena RAS de tip sălbatic(4).

Terapia de linia a doua

Alegerea terapiei de linia a doua se bazează pe tipul terapiei primite anterior, în funcţie de răspunsul la aceasta, localizarea şi extinderea bolii.

Cetuximab, în monoterapie sau în combinaţie cu irinotecan, se poate administra pacienţilor care prezintă progresia bolii în timpul terapiei cu irinotecan. Rata de răspuns este mai ridicată în terapia combinată(4).

Panitumumab în terapia combinată cu irinotecan sau în monoterapie poate fi utilizată ca terapie de a doua linie la pacienţii care prezintă gena RAS de tip sălbatic.

Dacă au fost utilizaţi în terapia iniţială, cetuximab şi panitumumab nu se vor utiliza în terapia de linia a doua(4).

La pacienţii cu boală progresivă pot fi folosiţi inhibitori ai angiogenezei, bevacizumab, ramucircumab şi ziv-aflibercept, şi inhibitorul multikinazic oral regorafenib.

Tumorile trebuie genotipate pentru mutaţiile BRAF şi RAS în momentul în care se diagnostichează stadiul IV.

Este necesară evaluarea pacienţilor cu privire la efectele adverse care necesită intervenţia promptă, precum diareea indusă de irinotecan, perforaţia intestinală, hipertensiunea arterială şi proteinuria induse de bevacizumab, neuropatia indusă de oxaliplatin şi erupţia cutanată indusă de cetuximab şi panitumumab(4).  

Bibliografie

  1. Cristea AN. Farmacologie Generală, Ediţia 2, Editura Didactică şi Pedagogică, Bucureşti, 2018;875-916.

  2. Lippincott-Williams&Wilkins Pulishers. Lippincott’s Illustrated Reviews- Pharmacology, 5ed., 2012;481-513.

  3. Lüllmann H, Mohr K, Hein L. Atlas de Farmacologie, Ediţia a 6-a, FarmaMedia, 2011;280-293.

  4. Wells GBS, Schwingammer LT, DiPiro TJ, DiPiro VC. Manual de farmacoterapie, Ediţia a X-a, Prior MediaGroup, 2019;631-680.

Articole din ediţiile anterioare

FARMACOTERAPIE | Ediţia 1 198 / 2021

Opţiuni farmacoterapeutice în afecţiuni neoplazice – partea I

Nicoleta Mirela Blebea, Laura Adriana Bucur

Se estimează că 25% din populaţie se va confrunta cu diagnosticul de cancer pe parcursul vieţii. Mai puţin de un sfert dintre aceşti pacienţi vor f...

06 martie 2021
SUPLIMENT - PRINCIPII DE TRATAMENT ÎN BOLILE NEOPLAZICE | Ediţia 2 181 / 2018

Îngrijirea pacientului oncologic

Alexandra Tănase, Cristina Elena Zbârcea, Emil Ștefănescu

Îngrijirea pacientului oncologic prezintă două aspecte importante: gestionarea efectelor adverse determinate de chimioterapie şi îngrijirea paliati...

30 aprilie 2018
SUPLIMENT - PRINCIPII DE TRATAMENT ÎN BOLILE NEOPLAZICE | Ediţia 2 181 / 2018

Vechi şi nou în terapia antineoplazică

As. Univ Cristina Daniela Marineci, Prof. Dr. Farm. Cornel Chiriţă

Explozia de cunoaştere din domeniul geneticii, care a culminat cu descifrarea genomului uman, şi înţelegerea mai bună a patogenezei cancerelor au c...

30 aprilie 2018
FARMACOTERAPIE | Ediţia 4 201 / 2021

Opţiuni farmacoterapeutice în afecţiuni neoplazice – partea a IV-a

Nicoleta Mirela Blebea, Laura Adriana Bucur

Se estimează că 25% din populaţie se va confrunta cu diagnosticul de cancer pe parcursul vieţii. Mai puţin de un sfert dintre aceşti pacienţi vor f...

01 octombrie 2021