Dislipidemia la copil în asistenţa medicală primară

Dislipidemia cuprinde totalitatea dezechilibrelor care pot apărea în cadrul metabolismului lipoproteinelor (colesterol total crescut, LDL crescut, non-HDL crescut, trigliceride crescute, HDL scăzut) şi reprezintă un factor de risc cardiovascular major. Tulburările la nivelul metabolismului încep adesea încă din copilărie şi adolescenţă, iar identificarea acestora timpurie contribuie la reducerea riscului de evenimente cardiovasculare la vârsta adultă. Procesul de ateroscleroză începe în copilărie şi se caracterizează prin acumularea macrofagelor încărcate cu lipide în interiorul intimei arteriale şi proliferarea celulelor musculare netede, proces ce continuă pe parcursul întregii vieţi, având ca rezultat formarea plăcilor de aterom⁽¹⁾; acestea se pot tromboza sau rupe, determinând producerea unor evenimente cardiovasculare acute. Studiile au demonstrat faptul că prezenţa factorilor de risc cardiovascular în copilărie – şi în special a anormalităţilor profilului lipidic – este corelată direct cu riscul de evenimente cardiovasculare majore ca adult⁽²⁾. De aceea, identificarea copiilor şi adolescenţilor cu dislipidemie şi aplicarea unor măsuri de prevenţie cât mai precoce ar putea întârzia apariţia bolilor cardiovasculare timpurii la adulţi. Deşi reprezintă o problemă importantă la vârsta pediatrică, tulburările lipidelor sunt lăsate pe plan secundar, iar consecinţele pe termen lung pot fi grave, determinând apariţia evenimentelor coronariene sau cerebrovasculare majore la vârste din ce în ce mai tinere, apariţia patologiei cardiovasculare (boala coronariană, boala cerebrovasculară, boala arterială periferică, ateroscleroza sistemică), cu afectarea calităţii vieţii şi reducerea speranţei de viaţă.

Valorile normale ale profilului lipidic variază cu vârsta şi sexul⁽¹⁾. Lipoproteinele au un nivel foarte scăzut de sânge în cordonul ombilical la naştere, iar nivelul lor creşte lent în primii doi ani de viaţă. Au fost observate niveluri mai ridicate de colesterol la bebeluşii hrăniţi cu lapte matern cu conţinut de grăsimi saturate mai mare. Nivelul de lipoproteine este relativ stabil, cu creşteri nesemnificative între vârsta de 2 ani şi adolescenţă (în condiţiile unei diete echilibrate). În perioada pubertăţii, nivelul de colesterol total şi cel de LDLc scad uşor, pentru ca apoi să înceapă să crească după vârsta de 16-18 ani. Pentru copii şi adolescenţi se consideră ca valori acceptabile colesterol total sub 170 mg/dL şi LDLc sub 110 mg/dL. Nivelul colesterolului între 170 şi 199 mg/dL şi cel al LDLc între 110 şi 129 mg/dL sunt considerate valori la limită, iar nivelul seric de colesterol de peste 200 mg/dL, respectiv LDLc>130 mg/dL sunt considerate valori crescute (tabelul 1)⁽¹⁾. Băieţii prezintă o scădere a nivelului de HDLc în perioada pubertăţii târzii, în timp ce HDLc rămâne stabil la femei până la menopauză. De asemenea, s-au observat variaţii ale lipoproteinelor şi în funcţie de rasă, copiii afro-americani prezentând, se pare, un nivel mai ridicat de colesterol şi de LDLc, fără a fi asociate cu diferenţe de ateroscleroză preclinică în copilărie⁽¹⁾. Niveluri mai înalte de colesterol şi LDLc au fost identificate la copiii obezi (IMC >percentila 95) sau supraponderali (IMC între percentilele 85 şi 95).
 

Dacă nu se identifică niciun factor de risc cardiovascular, se va face screeningul pentru dislipidemie conform vârstei; de obicei, sub 9 ani nu se indică screening dacă nu se identifică factori de risc. Între 9 şi 11 ani se indică un prim examen de măsurare a profilului lipidic, care ar trebui efectuat tuturor copiilor. Între 12 şi 16 ani nu este necesară măsurarea nivelului seric al lipoproteinelor, întrucât specificitatea şi sensibilitatea testelor de screening sunt reduse din cauza modificărilor fiziologice din această perioadă. Între 16 şi 21 de ani, toţi adolescenţii trebuie să efectueze al doilea examen de screening pentru determinarea profilului lipidic⁽⁴⁾. La copiii cu istoric familial de dislipidemie, istoric de boli cardiovasculare premature, hipertensiune arterială, diabet zaharat, obezitate sau la care se identifică cel puţin un factor de risc cardiovascular (tabelul 2)⁽⁵⁾ se recomandă screening pentru profilul lipidic imediat ce factorul de risc a fost identificat. În cazul antecedentelor colaterale de dislipidemie familială sau de boală cardiovasculară prematură, screeningul pentru lipide se face începând cu vârsta de 2 ani, monitorizarea făcându-se apoi la un interval de 1-3 ani, în funcţie de persistenţa factorului de risc⁽⁶⁾.
 

Dislipidemia la copii poate fi ereditară (hipercolesterolemia familială, hipertrigliceridemia familială, dislipidemia mixtă, defecte ale ApoB sau receptorului de PCSK9, defecte monogenice sau poligenice) sau secundară (dobândită). Dislipidemia ereditară era adesea considerată un diagnostic de excludere la copil sau se pot efectua teste genetice ADN pentru identificarea mutaţiilor la nivelul genelor care codifică receptorii pentru LDL, ApoB şi PCSK9 la copiii cu istoric familial de dislipidemie ereditară, xantoame tuberoase şi prezenţa arcului cornean, identificate la examenul fizic. După diagnosticarea unei dislipidemii familiale se poate face încadrarea în unul dintre fenotipurile de dislipidemie ereditare: hipercolesterolemie familială (hetero-/homozigot), deficit familial de ApoB, hipercolesterolemie poligenică, hipertrigliceridemie familială, hiperlipemie combinată, disbetalipoproteinemie. Cauzele secundare de dislipidemie la copil pot fi multiple (tabelul 3).
 

Screeningul pentru profilul lipidic se recomandă la toţi copiii la care se identifică istoric familial de dislipidemie sau istoric familial de boală cardiovasculară sau cerebrovasculară prematură, la copiii obezi sau supraponderali sau cu alte condiţii asociate considerate ca posibile cauze de dislipidemie secundară (tabelul 3). Bilanţul de evaluare cuprinde notarea antecedentelor heredocolaterale şi personale, identificarea factorilor de risc cardiovascular şi a condiţiilor clinice asociate, precum şi a medicaţiei sau suplimentelor utilizate (tabelul 3) şi menţionarea datelor referitoare la stilul de viaţă (dietă, obiceiuri alimentare, practicarea exerciţiului fizic). Examenul clinic al copilului cuprinde măsurători antropometrice (greutate, talie, IMC, măsurarea circumferinţei abdominale şi raportul dintre aceasta şi circumferinţa şoldurilor, măsurarea pliului abdominal) şi măsurarea tensiunii arteriale. Identificarea inelului cornean sau a xantoamelor tuberoase, rar întâlnite la copiii sub vârsta de 10 ani (în decada a doua de viaţă pot apărea la 10-15% dintre copii xantoame la nivelul tendonului lui Ahile sau al tendonului extensor al mâinii), impune screening pentru dislipidemia familială. La examenul clinic se vor urmări semnele sindroamelor ce pot fi asociate dislipidemiilor: ovar polichistic (amenoree, hirsutism), hipotiroidie (afectarea procesului de învăţare, tegumente uscate, intoleranţă la frig) sau a altor sindroame genetice. Investigaţiile de laborator (tabelul 4) care se efectuează la copiii cu antecedente sau semne de dislipidemie primară sau secundară sunt reprezentate de determinarea profilului metabolic, dar şi a funcţiei hepatice, renale, ionogramei şi calcemiei, a hormonilor tiroidieni, iar în cazul dislipidemiilor familiale sunt utile efectuarea testelor genetice ADN şi măsurarea lipoproteinei A (Lpa crescută >180 mg/dl echivalează cu riscul cardiovascular al unui heterozigot pentru dislipidemia familială)⁽⁸⁾.
 

Identificarea unui profil lipidic modificat şi a unui risc cardiovascular crescut impune măsuri terapeutice, începând cu schimbarea stilului de viaţă. Terapia farmacologică de regulă nu este indicată dacă riscul cardiovascular nu este înalt sau foarte înalt sau dacă nu există alte comorbidităţi. Dacă LDLc are valori sub 110 mg/dL sau între 110 mg/dL şi 129 mg/dL, se impun măsuri de promovare a unui stilul de viaţă sănătos şi monitorizarea la un an dacă nu există alt factor de risc; dacă valoarea LDLc depăşeste 129 mg/dL, se monitorizează la un an şi se instituie măsuri nefarmacologice. Dacă însă LDLc determinat a doua oară la un interval cuprins între două săptămâni şi trei luni este menţinut peste 130 mg/dL, copilul ar trebui investigat pentru a exclude o eventuală dislipidemie secundară. În absenţa unei cauze secundare a dislipidemiei, copiii care prezintă niveluri crescute de LDLc au probabilitate mare de a avea dislipidemie familială. Menţinerea unui LDLc peste 160 mg/dL în ciuda unei diete şi a unui stil de viaţă corect impune trimiterea copilului la un specialist pediatru lipidolog pentru investigarea unei probabile dislipidemii familiale. Se va revizui istoricul familial, se va determina profilul lipidic al membrilor familiei şi, în caz de necesitate, se pot realiza testele genetice. Şi în aceste cazuri modificările dietei (tabelul 5) şi ale stilului de viaţă se impun, dar de multe ori poate fi necesară terapia medicamentoasă. Sterolii şi stanolii vegetali reprezintă suplimente alimentare ce pot fi utilizate la copii în vederea scăderii LDLc. Dacă nivelul LDLc determinat iniţial depăşeşte valoarea de 250 mg/dL, copilul va fi referit direct medicului lipidolog, întrucât probabilitatea unei dislipidemii familiale este foarte ridicată.
 

După determinarea nivelului seric al lipidelor şi inventarierea tuturor factorilor de risc şi a condiţiilor clinice asociate, ar trebui evaluat riscul cardiovascular. La adulţi se folosesc diverse scoruri de risc pentru estimarea riscului cardiovascular în următorii 10 ani (Framingham, SCORE, ASCVD etc.), care însă nu pot fi utilizate în cazul copiilor, deoarece riscul la 10 ani ar fi foarte mic şi subevaluat. Pe de altă parte, riscurile de evaluare nu se aplică persoanelor cu dislipidemie familială care sunt considerate la risc înalt sau foarte înalt. Abordarea riscului cardiovascular pe viaţă este considerată a fi mai relevantă în cazul copiilor. Sunt consideraţi la risc foarte înalt de eveniment cardiovascular copiii care prezintă:

• Dislipidemie familială (homozigot).

• Diabet zaharat (tip 1 sau 2).

• Boală renală în stadiu final.

• Boala Kawasaki cu anevrisme coronariene persistente.

• Vasculopatie cu transplant de organe solide.

• Supravieţuitor de cancer la copil în urma transplantului de celule stem.

• Comorbidităţi multiple.

• Risc moderat cardiovascular au copiii care prezintă:

• Obezitate severă (IMC ≥ percentila 99 sau IMC ≥35 kg/m²).

• Hipertensiune arterială confirmată (TA >percentile 95 sau TA ≥130/80 mmHg la trei determinări ocazionale).

• Dislipidemie familială (heterozigot).

• Boală renală cronică.

• Stenoză aortică sau coarctaţie de aortă.

• Supravieţuitor de cancer la copil şi expunere la iradiere toracică.

• Cel puţin trei factori de risc prezenţi.

Determinarea unui profil lipidic la risc, a dislipidemiei secundare sau familiale sau a unui risc crescut de ateroscleroză precoce reprezintă motivul pentru iniţierea terapiei, întrucât există dovezi care au demonstrat eficacitatea pe termen lung a intervenţiilor de scădere a lipidelor la copii, în special în cadrul studiilor efectuate la copiii cu hipercolesterolemie familială.

Întrucât dislipidemia la copil este frecvent asociată cu excesul ponderal şi cu obiceiuri alimentare nesănătoase, se indică frecvent o dietă hipocalorică, în general fiind suficientă o reducere cu 30% a aportului caloric zilnic. Nu se va scădea aportul caloric sub un anumit nivel considerat minim, în funcţie de vârstă (tabelul 6). Se recomandă administrarea a 5-6 mese, caloriile fiind repartizate astfel: 20% la micul dejun, 30% la prânz, 20% la cină şi câte 15% la două gustări în varianta cu 5 mese/zi sau câte 10% la trei gustări, în varianta cu 6 mese/zi. Se recomandă un aport în principii nutritive echilibrat, cu mai puţin de 30% lipide, dintre care sub 10% acizi graşi saturaţi; ingestia de colesterol trebuie redusă sub 300 mg/zi şi, de asemenea, este importantă respectarea unor indicaţii generale ale modului de preparare a hranei (tabelul 5). Sunt necesare stabilirea deficitelor nutriţionale care ar putea fi mascate la copilul supraponderal sau obez şi corectarea acestor deficite (micro- sau macronutrienţi). Restricţionarea în exces a lipidelor poate determina un consum crescut compensator de glucide şi implicit va determina creşterea nivelului de trigliceride. În cazurile deosebite de dislipidemie cu valori mari ale LDLc se recomandă o dietă cu restricţie a aportului de lipide sub 7% din totalul caloriilor şi scăderea ingestiei de colesterol sub 200 mg pe zi, eventual suplimentare cu acizi graşi nesaturaţi şi fibre a dietei. În cazul copiilor cu trigliceride sever crescute (peste 1000 mg/dL), la care există risc de pancreatită, se impun restricţia severă a aportului de lipide la 10-15g/zi şi practicarea exerciţiului fizic constant.
 

Terapia medicamentoasă le este indicată copiilor cu vârsta de peste 10 ani şi hipercolesterolemie severă, refractară la dietă şi la schimbarea stilului de viaţă timp de 6-12 luni, după ce au fost eliminate cauzele de dislipidemie secundară. Dacă valorile LDLc se menţin mai mari de 190 mg/dL în absenţa altui factor de risc sau la valori ale LDLc mai mari de 160 mg/dL în prezenţa altor factori de risc, se poate indica terapie medicamentoasă cu monitorizarea tratamentului după 6 săptămâni de la iniţiere, ulterior la fiecare 3 luni.

Se pot utiliza răşini chelatoare de acizi biliari, statine sau acid nicotinic (rar folosit la copiii la care persistă valori crescute ale colesterolului, în ciuda dietei şi a terapiei cu chelatori de acizi biliari) (tabelul 7). Răşinile chelatoare de acizi biliari folosite în doză de 4 g/zi, doză unică sau multiplă administrată la mese, prezintă avantajul că nu se absorb sistemic, leagă acizii biliari din lumenul intestinal şi întrerup astfel circuitul hepato-entero-hepatic al lipidelor. Interferează însă cu absorbţia vitaminelor liposolubile şi a acidului folic, determinând semne ale carenţei acestor elemente la copil (anemie megaloblastică, rahitism, tulburări de coagulare), iar toleranţa gastrointestinală este destul de scăzută. Sechestranţii de acizi biliari nu sunt la fel de eficienţi ca statinele în scăderea LDLc şi prezintă reacţii adverse (constipaţie, balonări), complianţa fiind redusă din aceste motive. Se pot utiliza la pacienţii la care se preferă evitarea statinelor.
 

Se pot administra statine atunci când există indicaţie clară la copilul mai mare de 10 ani în cazul băieţilor, iar la fete se indică în principal după menarhă⁽⁵⁾. Şi în cazul copiilor trebuie puse în balanţă beneficiile potenţiale ale reducerii riscului de boli cardiovasculare pe termen scurt şi lung sub terapia cu statine şi posibilele efecte adverse ale acestora. Efectele secundare ale statinelor sunt rare: miopatia, creşterea enzimelor hepatice şi apariţia unui diabet zaharat la copiii cu predispoziţie (copii obezi, cu sindrom metabolic, cu intoleranţă crescută la insulină). Fibraţii sunt indicaţi pentru cazul hipertrigliceridemiilor severe pentru a reduce pericolul unei pancreatite; conform ghidului european de dislipidemii din anul 2019, prima treaptă de tratament în hipertrigliceridemie este reprezentată de statine⁽⁸⁾. În cazul copiilor, de obicei se indică administrarea unui singur agent hipolipemiant, doar în situaţii rare în care trigliceridele rămân crescute sub tratament cu statine în doză maximă tolerată s-ar putea face asociere de statine cu fibrat pentru o perioadă scurtă, însă doar sub atenta urmărire a unui medic lipidolog pediatru. Ghidul actual de dislipidemie recomandă, în cazul în care trigliceridele se menţin crescute în ciuda tratamentului cu statine în doză maximă tolerată, să se asocieze statina cu acizi omega 3 (2-4 g/zi)⁽⁸⁾, indicaţia de fenofibrat fiind rezervată cazurilor speciale (TG 600-1000 mg/dL), deoarece asocierea statinei şi a fenofibratului creşte riscul reacţiilor adverse. Efectele adverse ale statinelor sunt rar întâlnite la copii, mai ales când sunt utilizate în doze mari sau în asociere cu alte medicamente (ciclosporine antifungice) sau cu alimente cum ar fi sucul de grepfrut. Monitorizarea terapiei cu statine se indică la începutul tratamentului; control la 4-12 săptămâni de la iniţierea tratamentului, respectiv control la 4-12 săptămâni de la fiecare schimbare a dozei de statină⁽⁸⁾. Se monitorizează profilul lipidic, transaminazele, creatinkinaza, în cazul existenţei simptomelor musculare, nivelul glicemiei şi al HbA1c.

Ţintele urmărite sunt atingerea unui nivel seric de LDLc sub 100 mg/dl pentru copiii cu risc înalt, respectiv LDLc sub 130 mg/dl pentru copiii cu risc moderat sau redus. Dozele agenţilor hipolipemianţi, respectiv statinele, vor fi crescute treptat (up-titrare) până la doza maximă admisă sau doza maximă tolerată, la care nu apar efecte adverse. Dacă nu se ating ţintele utilizând statinele, se poate adăuga un inhibitor al absorbţiei intestinale a colesterolului (ezetimibe 10 mg/zi) sub supravegherea medicului pediatru lipidolog. În cazul apariţiei reacţiilor adverse clinice sau a modificărilor de laborator (creşterea transaminazelor de peste patru ori normalul sau creşterea creatinkinazei de cel puţin patru ori normalul) se impun oprirea terapiei medicamentoase şi căutarea unor comorbidităţi sau asocieri medicamentoase care au contribuit la apariţia reacţiilor adverse, iar după normalizarea constantelor paraclinice se poate încerca reînceperea terapiei cu aceeaşi statină în doză mică sau schimbarea terapiei cu altă statină.

Inhibitorii de PCSK9 (evolocumab, alirocumab) au obţinut aprobarea pentru a fi utilizaţi în Europa doar la adolescenţi ≥12 ani cu dislipidemie familială homozigotă testaţi genetic; nu prezintă aprobare pentru utilizare la copii în SUA. Medicamentele noi inhibitoare ale producţiei de apolipoproteină B (mipomersen) sau lomitapide sunt destinate cazurilor de dislipidemie familială rezistente la alţi agenţi terapeutici, fiind necesare studii suplimentare pentru utilizarea lor la copii. În cazurile severe de dislipidemie familială forma homozigotă, la pacienţii cu risc cardiovascular foarte înalt se poate apela la LDL afereză pentru reducerea nivelului de LDLc.

În concluzie, dislipidemia este o problemă importantă în practica pediatrică, iar identificarea unui profil lipidic la risc şi abordarea factorilor de risc cardiovascular încă din copilărie determină creşterea vârstei de apariţie a evenimentelor coronariene, vasculare şi cerebrale la adult, crescând speranţa de viaţă şi calitatea vieţii. La copil, pe lângă factorii de risc clasici, pot fi identificate şi alte condiţii clinice asociate care să determine creşterea riscului cardiovascular. Screeningul pentru profilul lipidic se va face de două ori în copilărie (înainte de pubertate, între 9 şi 11 ani, respectiv după pubertate, între 16 şi 19 ani) la copiii fără risc cardiovascular identificat. La cei care prezintă factori de risc, screeningul lipidic se începe de la vârsta de 2 ani şi se va efectua la fiecare 1-3 ani, în funcţie de riscul la care este expus copilul. Tratamentul cuprinde măsuri de schimbare a stilului de viaţă şi doar în cazurile selecţionate, considerate la risc înalt sau foarte înalt, se indică şi terapie medicamentoasă.  

Conflict of interests: The author declares no conflict of interests.