REVIEW

Răspunsul imun în bolile infecţioase bacteriene şi virale

 The immune response in bacterial and viral infectious diseases

First published: 03 mai 2021

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/Med.141.3.2021.4980

Abstract

The actual medical situation, worrying for all humankind, induced by the COVID-19 pandemic, caused by a new type of coronavirus, SARS-CoV-2, mobilized the international medical research into knowing this type of virus and for finding the most appropriate solutions, as fast as pos­sible, in order to surrmount this global crisis. For a better un­der­standing of the immunological mechanisms which happen in human organisms in infectious diseases, in this article we tried to make a brief presentation of the immunological human response in case of bacterial and viral infections and, especially, of the immunological response in SARS-CoV-2 infection.
 

Keywords
immunity, innate and adaptive immune res­ponse, immune response in bacterial and viral infections, im­mune response in COVID-19, postvaccination anti-SARS-CoV-2

Rezumat

Situaţia medicală actuală, îngrijorătoare pentru întreaga pla­­ne­tă, generată de pandemia de COVID-19, cauzată de un nou tip de coronavirus, SARS-CoV-2, a mobilizat cercetarea me­­di­ca­lă internaţională pentru cunoaşterea acestui nou virus şi pentru găsirea cât mai grabnică a celor mai bune soluţii, în sco­pul ieşirii din această criză mondială. Pentru o înţelegere mai bu­­nă a mecanismelor imunologice care se petrec în organismul uman în cadrul bolilor infecţioase, în acest articol am încercat o prezentare sumară a răspunsului imun care se realizează în in­fec­ţii­le bacteriene şi virale la om, şi în mod special a răs­pun­su­lui imun în infecţiile cauzate de SARS-CoV-2.
 

Noţiuni generale despre răspunsul imun

Invadarea organismului uman de către un microorganism patogen, în principal un virus sau o bacterie, implică interacţiuni complexe între agentul patogen şi gazdă, iar răspunsul clinic (observabil) poate varia de la asimptomatic la diferite grade de reacţii nespecifice, până la boli infecţioase specifice, uneori foarte grave. Acest răspuns clinic variază în funcţie de răspunsul imunologic al organismului, al cărui scop este apărarea, realizată de sistemul imunitar. Apărarea împotriva agenţilor patogeni este mediată atât de imunitatea înnăscută sau nespecifică, dar şi de cea adaptativă (dobândită) sau specifică. Sistemul imunitar are un rol-cheie în menţinerea sănătăţii şi în patogeneză, protejând organismul de substanţe dăunătoare, germeni şi modificări celulare (ex.: neoplasme)(1-3).

Imunitatea înnăscută este prima linie de apărare împotriva microorganismelor patogene. Este denumită şi imunitate nespecifică, deoarece răspunsul protector este acelaşi, indiferent de agentul patogen. Imunitatea înnăscută se stabileşte foarte rapid, în decurs de aproximativ 4 ore, dar nu are memorie, deci nu este suficient de puternică pentru a contracara singură o infecţie(4). Această imunitate constă din:

1) Un răspuns celular al sistemului imunitar înnăscut, cu recunoaşterea agentului patogen şi fagocitarea aces­tuia, incluzând celule dendritice, monocite din sânge, ma­cro­fage tisulare şi, cel mai important, neutrofile. Neu­tro­filele apar doar ca răspuns la infecţie sau rănire şi, prin urmare, nu se găsesc în ţesutul sănătos. Celulele natural killer (NK), alături de neutrofile şi alte fagocite, au un rol important în apărarea iniţială împotriva infecţiei.

2) Un răspuns chimic reprezentat de eliberarea de cito­kine şi activarea complementului, cu iniţierea ulte­rioa­ră a unui răspuns inflamator acut, inflamaţia fiind com­po­nen­ta principală a imunităţii înnăscute. În cadrul inflamaţiei, se eliberează citokine şi alţi factori pro­in­fla­matori (bradikinină, histamină, prostaglandine, serotonină) pentru a opri răspândirea infecţiei şi a pro­mo­va vindecarea. Aceşti mediatori proinflamatori in­duc vasodilataţie şi chimiotactism, atrăgând fagoci­tele în focarul inflamator. Sistemul complement este un sis­tem enzimatic multifuncţional, alcătuit din proteine şi glicoproteine plasmatice, denumite proteaze, cu ca­pa­ci­ta­tea de a recunoaşte imunologic nespecific structu­rile non-self. Activarea în cascadă a complementului îm­bu­nă­tăţeşte răspunsul înnăscut, o consecinţă importantă fiind opsonizarea agenţilor patogeni, care, în acest mod, sunt pregătiţi pentru ingestie şi distrugere de către fagocite.

Răspunsul imun înnăscut poate împiedica o infecţie pentru un timp, însă, în cele din urmă, trebuie activat răs­pun­sul imun specific, un rol important avându-l ce­lu­le­le prezentatoare de antigen (CPA) (ex.: neutrofile, lim­fo­ci­te, macrofage, celule dendritice), care prelucrează şi prezintă antigenul (particule proteice şi/sau poli­za­ha­ri­dice din agentul patogen) sistemului imunitar adap­ta­tiv.

Imunitatea adaptativă acţionează ca o a doua linie de apărare şi oferă protecţie în cazul reexpunerii la acelaşi agent patogen. Această imunitate este în contrast cu sistemul imunitar înnăscut, mai lentă şi răspunde în mod specific, generând o memorie imunologică. CPA determină activarea celulelor T helper specifice (TH, T CD4), care coordonează un răspuns imun specific faţă de antigenul prezentat. Celulele T CD4 secretă citokine şi reglează activitatea limfocitelor B şi a limfocitelor T citotoxice (T CD8), fiind astfel implicate în cele două sisteme adaptative: imunitatea umorală – prin celulele B care secretă anticorpi, şi imunitatea mediată celular – prin celulele T CD8 citotoxice, care recunosc ţesuturile deteriorate şi celulele infectate, pe care le distrug prin contact direct(5).

Ambele tipuri de limfocite (T CD4 şi T CD8) pot deveni limfocite cu memorie, capabile să recunoască un anumit antigen pe termen lung. Răspunsul imun adaptativ al organismului este diferit şi specific faţă de diferiţii agenţi patogeni. În multe cazuri, imunitatea adaptativă asigură protecţie de lungă durată, chiar pe tot parcursul vieţii, ca în cazul rujeolei, rubeolei sau variolei. În alte cazuri, poate fi de scurtă durată, nu mai mult de câteva luni. Persistenţa imunităţii dobândite este legată nu numai de nivelul anticorpilor circulanţi (imunitatea umorală), ci şi de celulele T sensibilizate (imunitatea mediată celular). Protecţia pe care o conferă unei persoane imunitatea mediată celular sau imunitatea umorală variază în funcţie de microorganismul care a cauzat boala. De exemplu, anticorpii au o mare importanţă în protecţia împotriva infecţiilor cauzate de cele mai comune bacterii, denumite şi extracelulare (ex.: pneumonia pneumococică sau boala streptococică), precum şi împotriva toxinelor bacteriene, în timp ce imunitatea mediată celular are o importanţă mai mare în protecţia împotriva infecţiilor cauzate de viru­suri (microorganisme prin excelenţă intracelulare), precum rujeola, rubeola etc., sau împotriva bacteriilor care se pot dezvolta intracelular (ex.: Neisseria, Salmonella, Brucella, Chlamydia, Mycobacterium).

Răspunsul imun în infecţiile bacteriene

Infecţiile bacteriene declanşează un răspuns imun clasic, mecanismele de apărare ale organismului uman fiind reprezentate de mecanismele imunităţii înnăscute şi ale imunităţii adaptative. Aşa cum am amintit ante­rior, s-a observat o diferenţiere, în ceea ce priveşte pre­do­minanţa unuia dintre mecanismele imunităţii adaptative, între infecţiile cauzate de bacteriile extracelulare (cele mai comune) şi cele intracelulare. Astfel, imunitatea în majoritatea infecţiilor bacteriene se realizează prin intermediul anticorpilor, cu excepţia infecţiilor bacteriene cauzate de bacteriile capabile să se dezvolte intracelular, unde predomină imunitatea mediată celular.

1. Bacteriile extracelulare

Sunt cele mai frecvente, se dezvoltă în afara celu­le­lor-gazdă şi provoacă boli prin două mecanisme prin­ci­pale: a) prin inducerea inflamaţiei şi b) prin producerea de toxine (endotoxine sau/şi exotoxine). Răspunsul imun împotriva bacteriilor extracelulare vizează eliminarea bacteriilor şi neutralizarea efectelor toxinelor lor.

1.a) Răspunsul imun înnăscut

Bacteriile extracelulare pot fi eliminate prin fagocitoză şi prin activarea sistemului complement. Fagocitele înglobează agenţii patogeni/particulele străine şi le distrug. Activarea sistemului complement poate determina creşterea permeabilităţii vasculare, recrutarea fagocitelor, opsonizarea şi bacterioliza. Interacţiunea bacteriilor sau a produselor lor cu citokinele proinflamatorii şi sistemul complement declanşează un răspuns inflamator. Există un număr mare de citokine diferite (ex.: familii întregi de interleukine: IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, factori de necroză tumorală: TNF-a)(6,7). Inflamaţia porneşte un atac defensiv atât asupra invadatorilor, cât şi a ţesutului care a fost infectat, fiind esenţială pentru localizarea şi eliminarea agenţilor patogeni şi a ţesutulului afectat. Răspunsul inflamator poate localiza şi opri infecţia în aproximativ 4-96 de ore de la debut, dar aceste mecanisme ale imunităţii înnăscute pot rezolva infecţia sau pot fi depăşite de unele bacterii patogene cu factori de virulenţă adecvaţi. În aceste cazuri, scopul imunităţii înnăscute este de a opri procesul infecţios până la dezvoltarea imunităţii specifice. Există situaţii în care sistemul imunitar are un răspuns inflamator exagerat, ce poate determina unele probleme de sănătate (ex.: alergii, boli autoimune – lupus, scleroză multiplă, diabet zaharat de tip 1).

1.b) Răspunsul imun adaptativ

În cadrul infecţiilor bacteriene, răspunsul imun adaptativ este reprezentat de limfocite: celulele B, celulele T (TH=T CD4, T citotoxice=T CD8) şi celulele NK. Atunci când o celulă T întâlneşte produse bacteriene, fie direct, fie prin prezentarea de către CPA, este sensibilizată să le recunoască ca fiind molecule non-self şi, totodată, capătă o memorie imunologică. Ulterior, când celula T întâlneşte din nou acelaşi produs bacterian, îl recunoaşte imediat şi stabileşte o apărare adecvată, mai rapid decât a făcut-o la prima întâlnire.

Imunitatea umorală este principalul răspuns imun specific la bacteriile extracelulare, incluzând producerea de anticorpi IgM şi IgG faţă de antigene de suprafaţă ale bacteriilor şi faţă de toxinele bacteriene. Mecanismul prin care se realizează imunitatea umorală este următorul: agentul infecţios, pătruns în organism şi recunoscut ca fiind non-self, este endocitat şi prelucrat de către celulele prezentatoare de antigen. CPA vor prelucra antigenul şi îl vor descompune în epitopi, care vor fi prezentaţi împreună cu moleculele complexului major de histocompatibilitate II (CMH II) către limfocitele TH (T CD4); apoi acestea vor secreta IL-2, IL- 4, IL-5 şi IL-6, cu activarea limfocitelor B, care vor prolifera policlonal. Ulterior, clonele limfocitelor B activate se vor transforma în plasmocite – celulele producătoare de anticorpi. Răspunsul primar începe cu producerea de anticorpi din clasa IgM, care sunt înlocuiţi progresiv de anticorpi din clasa IgG. Odată ce s-a stabilit memoria imunologică, răspunsurile ulterioare la acelaşi antigen sunt rapide şi puternice, iar anticorpii IgG au o afinitate mai mare decât cei formaţi în cadrul răspunsului primar(8).

În cazul infecţiilor bacteriene, un rol în patogeneză îl pot avea superantigenele bacteriene toxine proteice (endo- sau exogene), care induc activarea masivă a sistemului imunitar uman. Superantigenele nu sunt fagocitate şi nici procesate de către CPA, dar se leagă direct de acestea şi de celulele T, având ca rezultat stimularea unui număr mare de celule T şi CPA. În aceste situaţii poate avea loc o eliberare bruscă şi masivă de citokine, care pot cauza sindromul şocului toxic (ex.: în cazul răspunsului la exotoxinele superantigenice din infecţiile cauzate de Staphylococcus aureus şi Streptococcus pyogenes)(9,10).

2. Bacteriile intracelulare.

După cum am amintit, un număr redus de bacterii se dezvoltă intracelular – Neisseria, Salmonella, Brucella, Chlamydia şi Mycobacterium(7).

2.a) Răspunsul imun înnăscut

Fagocitele ingerează bacteriile intracelulare şi încearcă să le distrugă, însă acestea sunt, de obicei, rezistente la fagocitoză.

2.b) Răspunsul imun adaptativ

Imunitatea celulară este principalul răspuns imun specific în infecţiile cauzate de bacteriile intracelulare. Răspunsurile mediate celular sunt efectuate de către limfocitele TH (T CD4) în cooperare cu limfocitele T citotoxice (T CD8)(11). Există două tipuri de reacţii mediate celular: 1) bacteriile intracelulare înglobate şi ucise de către fagocite, ca urmare a activării acestora din urmă de către citokine; 2) celulele infectate sunt lizate de către limfocitele T citotoxice (T CD8), care sunt activate de IL-2(12).

Multe bacterii patogene au dobândit anumiţi factori care le permit să ocolească, chiar şi parţial, mecanismele imunităţii specifice. Factorii bacterieni pot interfera la toate nivelurile răspunsului imun specific: i) unele bacterii influenţează funcţiile CPA; ii) un mecanism clasic prin care se evită răspunsul imun specific este variaţia antigenică, fiind de obicei rezultatul unuia dintre cele două procese – variaţia de fază (modifică expresia genelor) sau schimbarea genei(13).

Răspunsul imun în infecţiile virale

Virusurile sunt agenţi patogeni obligatoriu intracelulari, care se reproduc în celulele gazdei. Virusurile folosesc acidul nucleic şi mecanismele de sinteză proteică ale celulei-gazdă şi infectează o varietate de populaţii de celule. Pentru a intra în celulă, virusurile utilizează ca receptori molecule normale de pe suprafaţa acesteia. Infecţia virală la vertebrate are ca rezultat cele două tipuri generale de răspuns imun: înnăscut sau nespecific şi adaptativ sau specific.

Răspunsul imun înnăscut

Are un debut rapid şi implică stimularea sintezei de interferoni (INF), care sunt proteine sau glicoproteine antivirale, produse de mai multe tipuri de celule, ca răspuns la infecţiile virale. De exemplu, INF-a este produs de leucocite, INF-b de fibroblaste, iar INF-g de celule NK. Celulele NK lizează o mare varietate de celule infectate de virusuri. În unele cazuri, răspunsul înnăscut poate fi suficient pentru a preveni o infecţie virală.

Răspunsul imun adaptativ

Este reprezentat, ca şi la bacterii, de o combinaţie de mecanisme imune mediate umoral şi celular.

Răspunsul imun umoral

Constă în sinteza anticorpilor specifici virusului de către limfocitele B. Anticorpii specifici antigenelor proteice virale de suprafaţă sunt importanţi pentru apărarea împotriva virusurilor, prin împiedicarea răspândirii acestora şi prin protejarea împotriva reinfecţiei. De asemenea, procesul de opsonizare al virusurilor de către anticorpi sporeşte fagocitarea particulelor virale.

Răspunsul imun celular

Principalele componente ale apărării antivirale mediate celular sunt limfocitele TH (T CD4) şi limfocitele citotoxice (T CD8).

Ambele componente ale răspunsului imun adaptativ (umoral şi celular) au ca rezultat şi producerea de celule de memorie specifice, de lungă durată, care permit un răspuns mult mai rapid la o infecţie ulterioară cu acelaşi virus.

După o infecţie virală acută, o persoană este de obicei imună la aceeaşi boală virală mai mulţi ani, poate pentru toată viaţa. Însă, pe tot parcursul vieţii, o persoană poate face repetate infecţii virale ale căilor respiratorii superioare, cele mai comune fiind rinovirusurile (peste 100 de tipuri) şi alte câteva tipuri de coronavirusuri şi adenovirusuri. Aceste tipuri sunt diferite prin proteinele de suprafaţă pe care le prezintă. Astfel, când ne infectăm cu un tip de rinovirus, sistemul nostru imunitar răspunde şi elimină virusul, imunitatea dobândită fiind specifică de tip, noi rămânând susceptibili la celelalte tipuri cu care nu am venit încă în contact.

Virusurile au dezvoltat şi ele, ca şi bacteriile, numeroase mecanisme pentru evitarea imunităţii gazdei: i) prin schimbarea antigenelor de suprafaţă; ii) prin evitarea răspunsului imun, provocând imunosupresie generalizată; iii) prin producerea de molecule care interacţioneză cu calea interferonului(14).

Răspunsul imun în infecţia cu SARS-CoV-2

Scurtă prezentare

În 2002-2003, focare de infecţie cu coronavirus (CoV) au ameninţat întreaga lume cu o pandemie globală de sindrom respirator acut sever (SARS), iar în anul 2011 un sindrom respirator sever s-a manifestat în Orientul Mijlociu (MERS). În ambele cazuri, agenţii cauzali (SARS-CoV şi, respectiv, MERS-CoV) au fost nou identificaţi – fiind coronavirusuri din genul Betacoronavirus, cu ori­gine zoonotică. 

După cum se ştie bine, din decembrie 2019 a apărut un nou tip de coronavirus, iar din martie 2020 Organizaţia Mondială a Sănătăţii a declarat pandemie globală cauzată de SARS-CoV-2, care prezintă asemănări genetice şi clinice cu SARS-CoV şi MERS-CoV, iar pacienţii pot prezenta forme clinice asimptomatice, uşoare, medii sau severe (COVID-19=coronavirus infectious disease), care pot fi şi fatale.

Infecţia cu SARS-CoV-2

SARS-CoV-2 este un virus ARN, cu diametrul de aproximativ 60-140 nm, cu aspect de coroană, acoperit cu mai multe proteine patogene de membrană, dintre care o importanţă mare privind virulenţa o are proteina S (o glicoproteină „spike”). SARS-CoV-2 este foarte asemănător cu un coronavirus izolat de la lilieci, dar care cauzează boala şi la om. Se transmite de la om la om prin picături respiratorii produse prin vorbit, tuse şi strănut şi intră în sistemul nazal prin inhalare, unde începe să se replice. Enzima de conversie a angiotensinei 2 (ACE2), de pe suprafaţa celulelor gazdei, cu rol în modularea activităţii hormonale a organismului uman, este principalul receptor al SARS-CoV-2(15-17). Celulele epiteliale din bronşiole şi alveole, care prezintă receptorul ACE2, au fost considerate principalele ţinte ale SARS-CoV-2(18,19). Proteina S, prezentă pe suprafaţa virusului, se leagă la receptorul ACE2, membrana virusului fuzionează apoi cu membrana celulei şi virusul pătrunde în celula-gazdă(20). ARN-ul viral, ajuns în celula gazdă, împrumută mecanismele proprii ale acesteia – de sinteză a proteinelor şi a componentelor virale, copleşind, în scurt timp, funcţionarea normală a celulei, care este distrusă şi particulele virale multiplicate sunt eliberate în organismul-gazdă. În funcţie de apărarea gazdei, virusul poate fi eliminat din organism sau poate cauza infecţie, modificările imunităţii înnăscute şi adaptative fiind asociate cu patogeneza şi severitatea COVID-19(21).

Răspunsul imun în COVID-19

Pe măsură ce pandemia de COVID-19 a progresat, cercetările s-au concentrat asupra stabilirii imunităţii de după boală şi a celei induse de vaccin împotriva acestui coronavirus şi a bolii pe care o provoacă.

Se ştie că sistemul imunitar susţine capacitatea naturală a organismului de a se apăra împotriva agenţilor patogeni şi împiedică apariţia infecţiei. Atât timp cât sistemul imunitar funcţionează normal, infecţiile, precum cele cu SARS-CoV-2, pot trece foarte uşor şi chiar neobservate.

Cele trei tipuri de imunitate cunoscute sunt: i) imunitatea înnăscută (răspuns rapid); ii) imunitatea adaptativă (răspuns lent); iii) imunitatea pasivă, cu cele două tipuri: imunitatea naturală – primită de la mamă, şi imunitatea artificială – realizată prin vaccinare.

1. Răspunsul imun înnăscut

Similar cu alţi agenţi patogeni, invazia virală de­clan­şea­ză inflamaţia, activarea limfocitelor T CD4 şi T CD8 şi stimularea limfocitelor B.

Inflamaţia, aşa cum am amintit, reprezintă prima şi cea mai importantă linie de apărare în cadrul imunităţii înnăscute. Studii recente au confirmat faptul că severitatea COVID-19 a fost corelată cu gradul de inflamaţie(22,23). Zhang şi colab.(24) au constatat că pacienţii cu boală severă au prezentat un grad crescut al inflamaţiei, comparativ cu cazurile uşoare, ca şi copiii care, de obicei, au făcut o formă clinică uşoară de COVID-19 şi care au avut un profil inflamator mai scăzut decât adulţii(25).

Sistemul complement, factorul-cheie în hiper­in­fla­ma­ţie, este compus din proteine funcţionale ale răspun­sului imun înnăscut care cresc inflamaţia, activează leucocitele şi elimină virusurile. Neutrofilele sunt primele molecule efectoare recrutate la locul infecţiei ca răspuns la acţiunea citokinelor. În cazurile severe de COVID-19 s-a observat că pacienţii de la ATI aveau în plămâni o infiltrare foarte mare cu neutrofile(22,26). Prin urmare, raportul neutrofile-limfocite crescut ar pu­tea fi considerat un biomarker important pentru se­ve­ri­tatea infecţiilor cu SARS-CoV-2. Eliberarea necon­tro­lată a citokinelor, declanşată de o hiperactivare a ce­lu­lelor imune, denumită şi sindromul furtunii citokinelor, este, probabil, principalul factor care stă la baza imu­no­patogenităţii COVID-19. Această cascadă de citokine creează niveluri ridicate ale inflamaţiei, ce afectează plămânii, inima şi rinichii pacientului şi care poate fi fatală(27-29).

2. Răspunsul imun adaptativ

S-a admis că imunitatea celulară ar avea rolul major în protejarea împotriva SARS-CoV-2, având în vedere numărul mare de limfocite T CD8 infiltrante (80%) recrutate la locul inflamaţiei. Studiile au sugerat că virusul superactivează mai întâi limfocitele T CD8, care induc un răspuns de supracitotoxicitate, contribuind parţial la deteriorarea celulelor infectate de virus, a ţesuturilor lezate şi, în cazul persoanelor vaccinate, a celulelor transfectate cu ARNm din vaccin(5). Apoi, în cazurile severe, se produce o limfopenie – o scădere a numărului de celule T funcţionale(30-32), limfopenia fiind prezentă la 85% dintre pacienţii cu pneumonie în cadrul COVID-19(33). Principalul motiv al acestei scăderi ar putea fi legat de superexpresia celulelor din grupul natural killer (NKG). Această ipoteză este susţinută de faptul că s-a observat un nivel ridicat al celulelor NKG faţă de celulele T CD8 la pacienţii cu COVID-19, comparativ cu grupul-martor, şi o reducere a NKG la pacienţii recuperaţi(34).

Ca urmare a limfopeniei, SARS-CoV-2 a reuşit să in­fec­teze celulele T, provocând epuizarea lor, iar unele cito­kine, cum ar fi IFN-a/b produse de macrofagele mo­no­nucleare, induc moartea celulelor T prin apoptoză(35). Limfocitele T regulatoare (Treg), cunoscute pentru rolul lor important în limitarea infecţiilor respiratorii(36), au fost, de asemenea, afectate în limfopenia determinată de COVID-19.

Populaţii ale limfocitelor B şi T devin aşa-numitele celule de memorie specifice antigenului, ce pot oferi imunitate de lungă durată la reinfecţie, care la unii agenţi patogeni poate persista timp de decenii (de exemplu, timpul de înjumătăţire al celulelor T de memorie specifice vaccinului variolic este de ordinul a 8-15 ani). Unele studii indică faptul că se produc celule T de memorie specifice SARS-CoV-2, cu avertismentul major că a trecut abia un an de când virusul a fost detectat pentru prima dată în populaţia umană, un interval de timp relativ scurt pentru a ne putea exprima în ceea ce priveşte memoria imunologică(5).

În privinţa imunităţii umorale, limfocitele T helper (T CD4) sunt hiperactivate pentru a stimula celulele B, pentru producerea de anticorpi specifici anti-SARS-CoV-2. Producţia de imunoglobuline la pacienţii infectaţi urmează modelul clasic: IgM sunt produse în faza acută, apoi IgG apar mai târziu(37). În plus, în căile respiratorii apare foarte devreme IgA secretorie (sIgA) (din ziua a cincea), responsabilă pentru imunitatea mucoasei(38). Reacţia sistemului imunitar este influenţată de încărcătura virală din ţesuturi, reacţia fiind mai eficientă şi mai rapidă la o încărcătură mai mică de SARS-CoV-2 decât la o expunere mare(39).

Nu toţi pacienţii au prezentat acelaşi model de producţie a imunoglobulinelor în timpul infecţiei. To şi colab.(40) au observat că o proporţie mare de pacienţi cu COVID-19 au dezvoltat IgG mai devreme decât IgM. Acest lucru s-ar putea explica prin prezenţa IgG eliberată de celulele B de memorie, datorită expunerii anterioare la alte coronavirusuri cu epitopi similari. Dintre celulele B specifice pentru SARS-CoV, 16% sunt capabile să recunoască SARS-CoV-2. La pacienţii cu COVID-19, IgA, cu rol în protejarea mucoasei tractului respirator, a apărut foarte devreme şi a persistat mai mult decât IgM. IgA anti-SARS-CoV-2 a fost, de asemenea, detectată în salivă şi ar putea rămâne timp de trei luni sau mai mult după dispariţia simptomelor(41).

3. Imunitatea pasivă obţinută prin vaccinare; vaccinuri anti-SARS-CoV-2

Vaccinarea implică expunerea unui antigen, derivat dintr-un agent patogen, la sistemul imunitar, cu scopul de a dezvolta imunitate activă împotriva antigenului respectiv.

Vaccinurile convenţionale, cum ar fi cele cu agenţi patogeni vii atenuaţi sau inactivaţi, şi vaccinurile subunitare (fragmente virale sau peptide sintetice), pot oferi o protecţie durabilă împotriva unei varietăţi de boli infecţioase(42).

i) Vaccinurile vii atenuate constau în microorganime vii, atenuate sau modificate, care cauzează o infecţie limitată, însă suficientă pentru a provoca răspunsul imun. Aceste vaccinuri au determinat răspunsuri umorale şi celulare puternice, însă ele au fost asociate şi cu instabilitate genetică şi virulenţă reziduală, existând riscul să redevină patogene în urma unor mutaţii, cum s-a întâmplat cu vaccinul polio(43,44). În ciuda răspunsurilor umorale şi celulare puternice obţinute, rămân obstacole majore în dezvoltarea unor astfel de vaccinuri împotriva unei varietăţi de agenţi patogeni infecţioşi, în special a celor capabili să se sustragă răspunsului imun adaptativ(45).

ii) Vaccinurile virale inactivate şi cele subunitare (conţin fragmente virale sau peptide sintetice) sunt toate relativ slab imunogene(46,47).

Vaccinurile bazate pe vectori. Vectorii sunt, de fapt, virusuri obişnuite, comune, cum sunt ade­no­vi­ru­su­rile, care provoacă răceala obişnuită, nepunând viaţa în pericol. Un astfel de exemplu este vaccinul AstraZeneca-Oxford, un vaccin cu vector adenoviral recombinant. Vaccinurile recombinate utilizează un adenovirus atenuat modificat genetic, astfel încât să poată afişa pe suprafaţa externă diverse gene sau antigene vaccinale, cum ar fi gene din proteina spike a SARS-CoV-2, pentru a declanşa un răspuns imun. Vaccinurile cu adenovirus pot pune unele probleme, prin faptul că aceste virusuri-vector, cu care mulţi dintre noi ne-am întâlnit de-a lungul vieţii şi faţă de care putem avea deja imunitate, pot fi astfel neutralizate înainte ca proteinele de SARS-CoV-2 să mobilizeze sistemul imunitar uman pentru a obţine un răspuns imun(48,49). Astfel s-ar putea explica şi eficienţa mai scăzută a acestui vaccin. Un nou vaccin, aprobat recent de Agenţia pentru alimente şi medicamente a SUA (FDA), este cel realizat de Johnson and Johnson, care prezintă acelaşi principiu ca în cazul vaccinului AstraZeneca-Oxford – un vaccin cu vector viral.

Vaccinurile ADN şi ARN au ca principiu inserţia acestor acizi nucleici virali în unele celule ale pacienţilor vaccinaţi, acizi nucleici care folosesc mecanismele celulelor-gazdă pentru sinteza proteinelor virale imunogene. Aceste vaccinuri reprezintă o alternativă promiţătoare datorită potenţei lor ridicate, capacităţii rapide de dezvoltare şi potenţialului de fabricare cu costuri reduse şi administrare sigură(50). În plus, aceste vaccinuri pot fi utilizate şi în imunoterapia unor boli neinfecţioase, cum este cancerul.

Principiile vaccinului ARNm au fost studiate foarte mult, începând din anii ’90(50,51). După cum ştim, vaccinurile ARNm, cu care deja s-a început vaccinarea anti-COVID-19, sunt produse de Pfizer-BioNTech şi Moderna. Moleculele de ARNm din vaccin sunt încapsulate în nanoparticule lipidice pentru a le proteja de acţiunea ribonucleazelor (RN-aze) endogene, proprii organismului. Aceste molecule de ARNm sunt foarte sensibile, ele putându-se degrada rapid singure, chiar şi la temperaturi frigorifice. De aceea, îngheţarea lor este foarte importantă pentru păstrarea intactă, implicit pentru stabilitatea vaccinului(52). Prin vaccinare, ARNm ajung la ribozomii din citoplasma unor celule umane, unde, prin procesul de traducere sau translaţie, sunt sintetizate proteine virale tipice (glicoproteina spike, proteina S), care apoi sunt afişate la suprafaţa celulei şi detectate de sistemul imunitar ca antigene non-self. Faţă de aceste antigene străine, se sintetizează anticorpi specifici neutralizanţi. În paralel, este activată o populaţie de celule – limfocitele T citotoxice, care vor putea distruge celulele infectate cu SARS-CoV-2, sau aceste celule se vor distruge printr-un proces denumit apoptoză.

Durata protecţiei oferite de vaccin este încă necunoscută, fiind în curs de determinare prin studii clinice aflate în desfăşurare. Eficienţa acestor vaccinuri este încurajatoare, dar timpul ne va aduce mai multe clarificări asupra răspunsului imun atât prin boală, cât şi prin vaccinare.   

Conflict of interests: The author declares no conflict of interests.

Bibliografie

  1. How does the immune system work? Informed Health.org. NCBI Bookshelf (nih.gov).

  2. Immune system. Available at: https://en.wikipedia.

  3. Hirsch L. Immune System (for Parents) – Nemours KidsHealth. Available at: https://kidshealth.org/en/parents/immune.html 

  4. Watson L. Immune response. Last updated: April 16, 2020. Available at: https://geekymedics.com.

  5. Jarjour NN, Masopust D, Jameson SC. T Cell Memory: Understanding COVID-19. Immunity. 2021 Jan 12; 54(1):14–18.

  6. Lyczak JB. In: Pier GB, Lyczak JB, Wetzler M (Eds.). Immunology, infection, and immunity. Washington: ASM Press. 2004; pp. 29-46.

  7. Jimenez-Valera M, Ruiz-Bravo A. Immunity to Bacterial Infections. Current Immunology Reviews. 2011;7:3-12.

  8. Wetzler LM, Guttormsen HK. In: Pier GB, Lyczak JB, Wetzler M (Eds.). Immunology, infection, and immunity. Washington: ASM Press 2004; pp. 233-58. 

  9. Fraser JD, Proft T. The bacterial superantigen and superantigenlike proteins. Immunol Rev. 2008;225:226-43. 

  10. Lappin E, Ferguson AJ. Gram-positive toxic shock syndromes. Lancet Infect Dis. 2009;9:281-90.

  11. Castellino F, Germain RN. Cooperation between CD4+ and CD8+ T cells: when, where, and how. Annu Rev Immunol. 2006;24:519-40.

  12. Green WR. In: Pier GB, Lyczak JB, Wetzler M (Eds.). Immunology, infection, and immunity. Washington: ASM Press. 2004; pp. 373-98.

  13. Wylie JL, Brunham RC. In: Nataro JP, Blaser MJ, Cunningham Rundles S (Eds.). Persistent bacterial infections. Washington: ASM Press. 2000; pp. 13-29.

  14. Immunological Diseases. Available at:  http://www.merckmanuals.com/vet/immune_system/immunologic_diseases/primary_immunodeficiencies.html.

  15. Shang J, Ye G, Shi K, Wan Y, et al. Structural basis of receptor recognition by SARS-CoV-2. Nature. 2020;581:221–224. 

  16. Wan Y, Shang J, Graham R, Baric RS, Lia F. Receptor recognition by novel coronavirus from Wuhan: An analysis based on decade-long structural studies of SARS coronavirus. Journal of Virology. April 2020 Apr;94(Issue 7): 2020 Mar 17;94(7):e00127-20. 

  17. Lu R, Zhao X, Li J, Niu P, et al. Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding. The Lancet. 2020 Feb;395(Issue 10224):565-574. 

  18. Lukassen S, Chua RL, Trefzer T, et al. SARSCoV-2 receptor ACE2 and TMPRSS2 are primarily expressed in bronchial transient secretory cells. Embo J. 2020;39:e105114. 

  19. Ziegler CGK, Allon SJ, Nyquist SK, et al. SARS-CoV-2 receptor ACE2 is an interferon-stimulated gene in human airway epithelial cells and is detected in specific cell subsets across tissues. Cell. 2020;181:1016–1035.e19.

  20. Walls AC, Park YJ, Tortorici MA, Wall A, McGuire AT, et al. Structure, function and antigenicity of the SARS-CoV-2 spike glycoprotein. Cell. 2020 Apr 16;181(2):281-292.e6.

  21. Zhao Y, Nie HX, Hu K, et al. Abnormal immunity of non-survivors with COVID-19: Predictors for mortality. Infect Dis Poverty. 2020;9:108.

  22. Barnes BJ, Adrover JM, Baxter-Stoltzfus A, et al. Targeting potential drivers of COVID-19: neutrophil extracellular traps. J Exp Med. 2020;217: e20200652. 

  23. Shneider A, Kudriavtsev A, Vakhrusheva A. Can melatonin reduce the severity of COVID-19 pandemic? Int Rev Immunol. 2020;39:153–162. 

  24. Zhang J, Dong X, Cao Y, et al. Clinical characteristics of 140 patients infected with SARS-CoV-2 in Wuhan. China. Allergy. 2020;75:1730–1741.

  25. Jia R, Wang X, Liu P, et al. Mild cytokine elevation, moderate CD4 + T Cell response and abundant antibody production in children with COVID-19. Virol Sin. 2020 Dec;35(6):734–743.

  26. Lagunas-Rangel FA. Neutrophil-to-lymphocyte ratio and lymphocyte-to-C-reactive protein ratio in patients with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): a meta-analysis. J Med Virol. 2020;92:1733–1734.]. 

  27. Behrens EM, Koretzky GA. Review: cytokine storm syndrome: looking toward the precision medicine era. Arthritis Rheumatol. 2017;69:1135–1143.

  28. Mehta P, McAuley DF, Brown M, et al. COVID19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. 2020;395:1033–1034. 

  29. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020;395:497–506. 

  30. Xu Z, Shi L, Wang Y, et al. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Respir Med. 2020;8:420–422.

  31. Li G, Fan Y, Lai Y, et al. Coronavirus infections and immune responses. 

  32. J Med Virol. 2020;92:424–432. 

  33. Zheng HY, Zhang M, Yang CX, et al. Elevated exhaustion levels and reduced functional diversity of T cells in peripheral blood may predict severe progression in COVID-19 patients. Cell Mol Immunol. 2020;17:541–543. 

  34. Zheng M, Gao Y, Wang G, et al. Functional exhaustion of antiviral lymphocytes in COVID-19 patients. Cell Mol Immunol. 2020;17:533–535.

  35. Yaqinuddin A, Kashir J. Innate immunity in COVID-19 patients mediated by NKG2A receptors, and potential treatment using Monalizumab, Cholroquine, and antiviral agents. Med Hypotheses. 2020;140:109777.

  36. Ye Q, Wang B, Mao J. The pathogenesis and treatment of the ‘Cytokine Storm’ in COVID-19. J Infect. 2020;80:607–613. 

  37. Loebbermann J, Durant L, Thornton H, et al. Defective immunoregulation in RSV vaccine-augmented viral lung disease restored by selective chemoattraction of regulatory T cells. Proc Natl Acad Sci USA. 2013;110:2987–2992.

  38. Long QX, Liu BZ, Deng HJ, et al. Antibody responses to SARS-CoV-2 in patients with COVID-19. Nat Med. 2020;26:845–848. 

  39. Guo L, Ren L, Yang S, et al. Profiling early humoral response to diagnose novel coronavirus disease (COVID-19). Clin Infect Dis. 2020;71:778–785.

  40. Azkur AK, Akdis M, Azkur D, et al. Immune response to SARS-CoV-2 and mechanisms of immunopathological changes in COVID-19. Allergy. 2020;75:1564–1581.

  41. To KKW, Tsang OTY, Leung WS, et al. Temporal profiles of viral load in posterior oropharyngeal saliva samples and serum antibody responses during infection by SARS-CoV-2: an observational cohort study. Lancet Infect Dis. 2020;20:565–574.

  42. Padoan A, Sciacovelli L, Basso D, et al. IgA-Ab response to spike glycoprotein of SARS-CoV-2 in patients with COVID-19: a longitudinal study. Clin Chim Acta. 2020;507:164–166.

  43. Plotkin SA. Vaccines: the fourth century. Clin Vaccine Immunol. 2009;16:1709–1719. 

  44. Ehrenfeld E, Modlin J, Chumakov K. Future of polio vaccines. Expert Rev Vaccines. 2009;8:899–905. 

  45. Akst J. Polio Vaccination Causes More Infections than Wild Virus. The Scientist. Nov 25, 2019. Available at: https://www.the-scientist.com/news-opinion/polio-vaccination-causes-more-infections-than-wild-virus-66778.

  46. Rodrigues CMC, Pinto MV, Sadarangani M, Plotkin SA. Whither vaccines? 

  47. J Infect. 2017;74(Suppl 1):S2–S9. 

  48. Vartak A, Sucheck SJ. Recent Advances in Subunit Vaccine Carriers. Vaccines (Basel). 2016 Apr 19;4(2):12.

  49. Hos BJ, Tondini E, van Kasteren SI, Ossendorp F. Approaches to Improve Chemically Defined Synthetic Peptide Vaccines. Frontiers in Immunology. 2018 Apr 16;9:884.

  50. Singh S, Kumar R, Agrawal B. Adenoviral Vector-Based Vaccines and Gene Therapies: Current Status and Future Prospects. Available at: https://www.intechopen.com/books/adenoviruses/adenoviral-vector-based-vaccines-and-gene-therapies-current-status-and-future-prospects 

  51. Zimlich R, Miller A. An Overview of the AstraZeneca-Oxford COVID-19 Vaccine. Updated on January 21, 2021. Available at: https://www.verywellhealth.com/astrazeneca-oxford-covid-19-vaccine-5093148.

  52. Pardi N, Hogan MJ, Porter FW, Weissman D. mRNA vaccines – a new era in vaccinology. Nat Rev Drug Discov. 2018 April;17(4):261–279. 

  53. Wolff JA, Malone RW, Williams P, Chong W, Acsadi G, Jani A, Felgner PL. Direct gene transfer into mouse muscle in vivo. Science. 1990 Mar 23;247(Issue 4949):1465-1468.

  54. Houseley J, Tollervey D. The Many Pathways of RNA Degradation. Cell. 2009 Feb 20;136(4):763-76.

Articole din ediţiile anterioare

CERCETARE CLINICĂ | Ediţia 3 123 / 2018

Evoluţia purpurelor trombocitopenice autoimune la copil

Anca Daniela Pînzaru, Adriana Apostol

Purpura trombocitopenică autoimună este una dintre cele mai frecvente afecţiuni hemoragice din perioada copilăriei. În intervalul ianuarie 2015 − i...

26 mai 2018