Desensibilizarea la aspirină – când şi cum?

Aspirina – date generale

Aspirina (acidul acetilsalicilic) este una dintre cele mai utilizate terapii din lume. Administrată în doză mică (75-150 mg), aspirina are proprietăţi antiagregante plachetare prin blocarea sintezei de tromboxan A2 (TxA2) din trombocite. Administrată în doză mare (350-600 mg), are proprietăţi antiinflamatoare, analgezice şi antipiretice prin inhibarea ireversibilă a ciclooxigenazei 1 (COX‑1), implicată în sinteza prostaglandinelor⁽¹⁾.

Aspirina în doză mică (75-150 mg) este esenţială în reducerea riscului de boli cardiovasculare, atât primar, cât şi secundar. Numeroase studii au arătat un beneficiu cert în ceea ce priveşte utilizarea dozelor zilnice de 75-162 mg de acid acetilsalicilic atât în scop profilactic pentru pacienţii cu risc de boli cardiovasculare (infarct miocardic acut – IMA, accident vascular cerebral – AVC), cât şi în scop curativ, pentru pacienţii care au suferit un AVC sau un infarct miocardic acut⁽¹⁾. De asemenea, dozele mici de aspirină şi-au arătat utilitatea în scăderea riscului de preeclampsie, al naşterii premature sau al restricţiei de creştere intrauterină^(2,3).

Aspirina în doză mare (350-600 mg) se utilizează cu precădere pentru efectele ei antiinflamatorii şi analgezice, în special în patologia musculo-scheletală.

Reacţiile de hipersensibilitate induse de aspirină sunt cel mai frecvent întâlnite reacţii de hipersensibilitate la AINS. Prevalenţa acestora în populaţia generală este de 0,6-2,5%, iar în populaţia astmatică, de 4,3-11%⁽⁴⁾. În categoria pacienţilor cu polipoză nazală, prevalenţa hipersensibilităţii la aspirină este de 8-26%, iar în rândul pacienţilor cu urticarie cronică ajunge la 23-28%⁽⁵⁾. În ceea ce priveşte pacienţii cu boală cardiacă, prevalenţa este de 1,88%⁽⁶⁾. Procentajele prezentate anterior se dublează în urma testelor de provocare efectuate în serviciile de alergologie⁽⁴⁾.

Desensibilizarea la aspirină a fost efectuată şi documentată prima dată în 1922 de către Widal şi colaboratorii săi. Această procedură presupune administrarea treptată a aspirinei în doze progresiv crescânde, într-un anumit interval de timp, până la atingerea dozelor terapeutice necesare, în funcţie de caz. Ulterior este obligatorie menţinerea administrării pe timp îndelungat a dozei respective, fără întreruperea tratamentului. Actualmente există numeroase protocoale de desensibilizare, care diferă ca timp sau dozaj de start⁽⁷⁾.

Mecanismul desensibilizării la aspirină nu este complet elucidat, dar se ia în considerare ipoteza că dozele progresive de aspirină contribuie la scăderea eliberării de histamină şi triptază din mastocite, prin intermediul scăderii calciului din celulă (element esenţial implicat în degranularea mastocitară). Studiile au arătat implicarea răspunsului imun adaptativ, prin intermediul limfocitelor T specifice medicamentului, precum şi creşterea citokinelor reglatorii, în special a interleukinei 10^(8,9).

Tipuri de reacţii induse de aspirină

Hipersensibilitatea la aspirină poate fi clasificată în funcţie de debutul simptomatologiei faţă de ultima administrare a medicamentului, în hipersensibilitate de tip imediat (1- 6 ore) sau tardiv (peste 6 ore). Reacţiile imediate pot fi imunologice (IgE mediate sau non-IgE mediate) şi nonimunologice (dependente de inhibiţia COX-1), în timp ce reacţiile tardive pot fi mediate de celulele T, T-citotoxice, celulele NK şi altele. Această clasificare este rezumată în tabelul 1^(8,10).

Indicaţiile desensibilizării

Aspirina în doză mică

Prevenţia secundară a IMA

Aspirina în doză mică (75-160 mg) este esenţială în prevenţia secundară a infarctului miocardic. Deşi clopidogrelul poate înlocui aspirina la mare parte dintre pacienţii cu boală coronariană, în cazul pacienţilor supuşi procedurii de angioplastie cu implantare de stenturi coronariene combinaţia dintre cele două medicamente este imperios necesară, fiind ferm recomandată. Pentru această categorie de pacienţi, desensibilizarea la aspirină îmbunătăţeşte semnificativ rata de supravieţuire şi contribuie la prevenirea evenimentelor coronariene⁽¹³⁾.

Sarcina la gravida cu risc înalt

Totodată, aspirina în doză mică este un tratament frecvent utilizat şi în profilaxia preeclampsiei la gravidele cu risc înalt (preeclampsie severă la o sarcină anterioară, diabet, HTA, boli renale şi autoimune), fiind recomandată zilnic, în perioada de preconcepţie şi pe toată durata sarcinii. De asemenea, administrarea aspirinei în timpul sarcinii este recomandată în prevenţia restricţiei de creştere intrauterină a fătului, a naşterii premature şi pentru prevenţia trombozelor şi a complicaţiilor obstetricale la gravidele cu sindrom antifosfolipidic. Studiile au arătat că aspirina în doză mică poate fi utilizată în sarcină, fără a exista dovezi asupra teratogenicităţii ei. La această categorie de paciente, desensibilizarea la aspirină scade riscul evenimentelor obstetricale nedorite^{(3,8,11,14,15)}.

 Aspirina în doză mare

Dozele mari de aspirină (350-600 mg) pot aduce beneficii importante pacienţilor cu rinosinuzită, inclusiv celor cu boală respiratorie exacerbată de aspirină. Candidaţii procedurii de desensibilizare la aspirină sunt: cei cu recurenţă rapidă a polipilor după îndepărtarea chirurgicală a acestora, pacienţii cu simptomatologie rinosinuzală necontrolată de terapia standard şi pacienţii care necesită frecvent cure de corticoterapie sistemică pentru controlul simptomatologiei respiratorii şi rinosinuzale. Pentru această categorie de pacienţi, desensibilizarea la aspirină îmbunătăţeşte calitatea vieţii, încetineşte recurenţa polipilor nazali după îndepărtarea chirurgicală, reduce necesarul reintervenţiilor chirurgicale şi îmbunătăţeşte controlul simptomelor respiratorii⁽¹⁶⁾.

Contraindicaţii şi măsuri de precauţie ale desensibilizării

Principalele contraindicaţii ale procedurii de desensibilizare sunt reprezentate de antecedentele de reacţii de hipersensibilitate severe, survenite după administrarea aspirinei. Contraindicaţii absolute sunt sindromul Stevens-Johnson, necroliza epidermică toxică, eritemul polimorf, reacţia indusă medicamentos cu eozinofilie şi afectare sistemică (DRESS), pustuloza exantematică generalizată acută (PEGA), sindromul de tip boala serului, vasculita cutanată sau sistemică, ulceraţiile mucoase extensive, afecţiunile autoimune induse medicamentos. Pacienţii cu istoric de citopenie indusă medicamentos, eozinofilie severă indusă medicamentos sau/şi istoric de hepatite, nefrite sau pneumonite medicamentoase prezintă contraindicaţie pentru desensibilizare⁽¹⁷⁾.

Contraindicaţiile relative sunt reprezentate de unele afecţiuni preexistente, precum afectarea renală sau hepatică severă, bolile cardiovasculare, pulmonare sau autoimune instabile⁽¹⁷⁾.

În ceea ce priveşte administrarea medicamentelor din clasa blocanţilor receptorilor adrenergici, este preferabilă întreruperea administrării acestora când este posibil, cu 24 de ore anterior procedurii, pentru facilitarea acţiunii epinefrinei, în situaţia în care se impune administrarea acesteia⁽¹⁸⁾.

Condiţii de efectuare şi protocol de desensibilizare

Desensibilizarea la aspirină este o procedură medicală care se efectuează în echipă multidisciplinară, incluzând medicul specialist curant, care stabileşte necesitatea utilizării tratamentului cronic şi doza necesară de aspirină, şi medicul alergolog, care evaluează istoricul de hipersensibilitate postmedicamentoasă şi conduce protocolul de desensibilizare. Fiind un act medical care implică potenţiale riscuri, se recomandă întotdeauna efectuarea acestuia în mediul intraspitalicesc, cu supraveghere medicală continuă şi personal medical specializat în recunoaşterea reacţiilor adverse şi acordarea tratamentului de urgenţă⁽¹⁹⁾.

Este întotdeauna necesară informarea pacienţilor asupra riscurilor, inclusiv cel de anafilaxie, alături de completarea unui formular de consimţământ informat. Având în vedere istoricul reacţiei de hipersensibilitate şi anxietatea provocată de readministrarea medicamentului incriminat, discuţia cu pacientul şi explicarea detaliată a procedurii şi a beneficiilor pe care inducerea toleranţei le poate aduce este esenţială. Astfel, prin această abordare se poate reduce considerabil riscul apariţiei unor reacţii nespecifice, cum ar fi vertijul, paresteziile, posibil provocate în contextul sindromului de hiperventilaţie, sau pruritul, dispneea, tusea şi greaţa⁽¹⁸⁾.

În literatura de specialitate s-au publicat mai multe protocoale de desensibilizare care au fost folosite cu succes până în prezent. În general, protocoalele de desensibilizare sunt alcătuite dintr-un număr variabil de etape, în care se folosesc doze crescătoare ale medicamentului, administrate succesiv, la un interval de 15 până la 60 de minute, în funcţie de gravitatea reacţiei anterioare. Desensibilizarea se poate efectua folosind diverse modalităţi de administrare a medicamentului, precum cea orală, intravenoasă sau subcutanată. De obicei, în desensibilizarea pe cale intravenoasă, creşterea ritmului perfuziei se face la intervale mici, de 15 minute, absorbţia sistemică a medicamentului fiind rapidă. În cazul administrării per os a medicamentului însă, absorbţia este mai lentă, iar intervalul dintre doze poate fi crescut la 20-30 de minute sau chiar la 60-90 de minute în anumite circumstanţe. De exemplu, în cazul bolii respiratorii exacerbate de AINS, se poate creşte intervalul dintre administrări la 90 de minute, după modelul prezentat în tabelul 2. Pentru a evidenţia aceste aspecte, în tabelul 3 şi în tabelul 4 sunt reprezentate câteva modele de protocoale de desensibilizare propuse în profilaxia complicaţiilor obstetricale, respectiv în patologia cardiovasculară^{(7, 18, 20, 21)}.

Premedicaţia nu este recomandată în cazurile de desensibilizare în care se suspectează reacţii IgE-mediate la medicamentul incriminat, deoarece poate masca semnele sau simptomele incipiente ale unei reacţii anafilactice. Totuşi, când se consideră că reacţia din antecedente a fost non-IgE-mediată, se pot administra preprocedural antihistaminice H1 sau H2, glucocorticoizi sistemici sau montelukast (procedeu utilizat frecvent în cazul desensibilizării la taxani, chimioterapice şi biologice)⁽¹⁸⁾. În tabelele 2, 3 şi 4 sunt prezentate protocoale de desensibilizare care pot fi utilizate în boala respiratorie exacerbată de aspirină, în complicaţii obstetricale cu indicaţie de tratament antiagregant plachetar, respectiv patologia cardiovasculară.

Reacţii adverse survenite în cursul desensibilizării

Este important de subliniat că riscurile unor reacţii severe sunt minime, procedura fiind realizată în majoritatea cazurilor fără impedimente. Apariţia unor reacţii uşoare este comună, însă acestea se remit de obicei prompt după administrarea unui tratament ţintit. Uneori însă se impune ajustarea protocolului, prin scăderea dozelor administrate secvenţial sau prin creşterea numărului de etape şi, implicit, a duratei protocolului.

Principalele reacţii adverse survenite în cursul procedurii şi tratamentul acestora sunt reprezentate în tabelul 5. Manifestările cutanate sunt cele mai frecvente reacţii survenite, iar tratamentul lor implică administrarea de antihistaminice H1 orale, în rare cazuri fiind necesară administrarea adrenalinei. Tratamentul semnelor şi simptomelor nazale şi oculare constă în administrarea locală de antihistaminice, corticosteroizi şi/‌sau descongestionante topice, precum şi antihistaminice H1 orale. Reacţiile respiratorii se tratează cu beta-agonişti inhalatori cu debut rapid al acţiunii şi/sau anticolinergice inhalatorii cu durată scurtă de acţiune. Afectarea sistemului digestiv răspunde la administrarea antiemeticelor şi a antiacidelor, iar în unele cohorte s-a observat o eficienţă foarte bună a inhibitorului de lipooxigenază zileuton. Reacţiile sistemice severe impun administrarea intramusculară a adrenalinei în regim de urgenţă şi a soluţiilor de hidratare fiziologice prin perfuzii endovenoase. Rareori pot fi necesare administrarea de oxigen, ventilaţia asistată sau alte manevre care implică accesul într-o secţie de terapie intensivă^(18,19,22).

Desensibilizarea în sarcină – consideraţii practice

Efectuarea desensibilizării la aspirină în timpul sarcinii şi-a dovedit în timp eficienţa si siguranţa, fiind uneori intervenţia medicală care aduce un beneficiu clinic superior oricărei alternative în ceea ce priveşte scăderea riscului de complicaţii obstetricale. Întrucât nu există contraindicaţii absolute legate de vârsta gestaţională la care se poate efectua, odată stabilită necesitatea instituirii tratamentului de către medicul ginecolog curant, desensibilizarea se poate realiza.

Schema de desensibilizare utilizată este similară celor folosite uzual în practica curentă. Protocolul se va încheia cu administrarea unei doze totale echivalente cu doza terapeutică indicată, ulterior fiind necesară administrarea zilnică a medicamentului pentru menţinerea toleranţei. În cazurile în care o doză este omisă, se consideră sigură administrarea dozei următoare conform schemei terapeutice, fără a se compensa cea omisă. Totuşi, dacă administrarea medicamentului este întreruptă pentru o perioadă mai mare de două zile, toleranţa poate fi pierdută, în acest caz recomandându-se administrarea dozei următoare sub supraveghere medicală sau, în anumite cazuri, reluarea protocolului de desensibilizare⁽⁷⁾.

Discuţie şi concluzii

Desensibilizarea la aspirină aduce beneficii importante unor categorii de pacienţi pentru care aspirina este un medicament indispensabil şi în rândul cărora a generat anterior reacţii de hipersensibilitate. Pacienţii sunt selecţionaţi de o echipă multidisciplinară care evaluează minuţios riscurile şi beneficiile desensibilizării şi respectă contraindicaţiile. Procedeul este necesar să se realizeze într-un mediu intraspitalicesc, cu acces rapid la manevrele de prim ajutor avansat realizat în secţiile de terapie intensivă. Protocolul ales este individualizat fiecărui pacient, în funcţie de tipul reacţiei suferite şi de comorbidităţile cunoscute. Unul dintre cele mai importante aspecte este menţinerea tratamentului zilnic, fără întrerupere, pentru un beneficiu de durată al desensibilizării.