Ibuprofen is the main nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID) with analgesic and antipyretic effect recommended in children, in case of a variety of illnesses, including inflammation, mild pain and fever. Its efficacy was proven by many clinical studies and its safety profile makes possible its administration from 3 months of age. Present in protocols, very known in medical world and for wide public, it still requires some statements in order not to forget that, despite its efficiency and safety, some rules of administration are needed, concerning the dosage, indications and especially contraindications. The substance has many forms of presentation, from systemic ones (oral, suppositories, injections) to topic, with a solid documented effect and safety. The pharmacokinetics of ibuprofen was widely assessed both in adults and pediatric patients, thus one can tell that there are no major differences concerning its effects in children over 3 months and in adults. The only recommended antipyretics in fever are acetaminophen and ibuprofen, the studies showing that the latter has proven its rapid action (15 minutes), has an 8-hour duration effect (2 hours more than acetaminophen), decreases malign fever (over 39.2°C) more efficiently and also acts rapidly to alleviate the discomfort due to increased body temperature in the first 24 hours. Some actual statements break the old hypothesis involving ibuprofen in bronchospasm occurrence. The treatment of acute pain in children is based on its severity, but using opioids gives way to adverse reactions. Ibuprofen offers a good safety profile and a proven efficacy in all pediatric illnesses, most frequently seen in otorhinolaryngology, headache, dental pain, musculoskeletal pain, posttraumatic pain, postoperatively and also in chronic arthritis. Epidemiologic and clinical controlled studies have proven that ibuprofen is considered among the NSAIDs with less associated risks for severe gastrointestinal events, acute renal injury in children with normal renal function, for bronchospasm occurrence in children with asthma or for significant liver injury, all these remarking ibuprofen as an analgesic/antipyretic/antiinflammatory drug which proves its efficacy and the favorable profile of tolerability. The essential conditions are to respect the dosage and indications and to avoid situations which contraindicate the drug (infectious diseases like varicella, severe dehydration and hemostatic disorders).
Ibuprofenul este principalul antiinflamator nesteroidian (AINS) cu efect analgezic şi antipiretic recomandat copiilor, în cazul unei game de afecţiuni ce includ inflamaţia, durerile uşoare şi febra. Eficacitatea lui a fost demonstrată prin numeroase studii clinice, iar profilul de siguranţă îl face să poată fi administrat încă de la vârsta de 3 luni. Consemnat în protocoale, foarte cunoscut lumii medicale şi publicului larg, are nevoie însă de revenirea cu precizări, pentru a nu uita că, în pofida eficienţei şi siguranţei, sunt necesare reguli de administrare legate de dozaj, indicaţii şi contraindicaţii. Substanţa activă se prezintă sub diverse forme farmaceutice, de la cele cu administrare sistemică (orală, rectală, injectabilă) până la administrările topice, cu eficacitate şi siguranţă demonstrate clinic. Farmacocinetica ibuprofenului a fost evaluată pe scară largă atât la adulţi, cât şi la pacienţii pediatrici, concluzia fiind că nu există diferenţe majore în cazul efectelor acestuia la copiii >3 luni comparativ cu adulţii. Principalele antipiretice recomandate în cazul febrei sunt paracetamolul şi ibuprofenul, studiile arătând că acesta din urmă şi-a dovedit rapiditatea în acţiune (doar 15 minute), are o durată de acţiune de 8 ore (cu două ore mai mult decât în cazul paracetamolului) şi reduce febra de peste 39,2°C mult mai eficient decât paracetamolul. De asemenea, este eficient în atenuarea disconfortului indus de creşterea temperaturii corpului în primele 24 de ore. Tratamentul durerii acute la copii se face pe baza severităţii, însă utilizarea opioidelor atrage după sine apariţia efectelor adverse. Ibuprofenul oferă un profil de siguranţă mai bun comparativ cu opioidele şi o eficacitate dovedită în majoritatea bolilor pediatrice, cele mai frecvente fiind în sfera ORL, cefaleea, durerile dentare şi la nivel musculoscheletal, durerea posttraumatică, postoperatorie şi în cadrul artritei cronice. Studiile epidemiologice şi cele clinice controlate au demonstrat că ibuprofenul este printre AINS asociate cu cele mai mici riscuri de evenimente gastrointestinale severe, de leziuni acute renale la copiii cu funcţie renală normală, de apariţie a bronhospasmului indus la pacienţii pediatrici cu astm bronşic şi de afectare semnificativă la nivel hepatic, toate acestea sugerând că este un medicament analgezic/antipiretic/antiinflamator care-şi demonstrează eficacitatea şi profilul favorabil de tolerabilitate. Condiţiile esenţiale sunt respectarea dozajului şi a indicaţiilor, evitând situaţiile în care este contraindicat (boli infectocontagioase ca varicela, deshidratări severe şi tulburări ale homeostaziei).
Ibuprofenul este un antiinflamator nesteroidian (AINS), analgezic şi antipiretic, recomandat atât copiilor, cât şi adulţilor, pentru afecţiuni ce includ inflamaţia, durerile uşoare şi de intensitate medie şi febra.
Eficacitatea acestuia a fost demonstrată prin numeroase studii clinice, iar profilul său de siguranţă îl face să poată fi administrat încă de la vârsta de 3 luni. În condiţiile diverselor ghiduri pentru tratarea febrei, în care indicaţiile majore sunt combaterea disconfortului şi evitarea complicaţiilor febrei la copil, există controverse legate de anumite situaţii particulare.
Astfel, cunoaşterea aspectelor farmacologice (profilul cinetic, efectele farmacodinamice, respectiv profilul de siguranţă) este esenţială pentru obţinerea răspunsului terapeutic dorit.
Totodată, respectarea contraindicaţiilor de administrare este la fel de importantă (perturbări ale homeostaziei, cazuri de deshidratare, boli infecţioase acute, în special varicelă).
Farmacocinetica ibuprofenului a fost evaluată la scară largă atât la adulţi, cât şi la pacienţii pediatrici. Din rezultatele obţinute putem spune că nu există diferenţe majore în privinţa profilului cinetic şi a efectului antipiretic între copiii mai mari de 3 ani şi adulţi. Modificări ale timpului de înjumătăţire, ale volumului de distribuţie, precum şi ale clearance-ului se manifestă progresiv, de la stadiul de nou-născut la copii cu vârsta de 1-3 ani şi în continuare până la valorile de la adulţi(2).
Utilizarea AINS duce la inhibarea ciclooxigenazelor COX-1 şi COX-2. Efectul farmacodinamic al AINS se datorează inhibiţiei enzimei COX-1, prezentă în majoritatea celulelor organismului, în timp ce apariţia efectelor adverse este determinată de inhibiţia COX-2. Ibuprofenul se leagă de cele două izoforme COX prin competiţie asupra situsului de legare, cu formare de legături reversibile, necovalente. Aceste enzime sunt implicate în sinteza de prostaglandine proinflamatoare, manifestarea efectului antiinflamator al AINS fiind proporţională cu capacitatea de inhibare a ciclooxigenazei(2).
O caracteristică farmacocinetică de bază referitoare la acţiunea analgezică şi antipiretică a ibuprofenului este că acesta are capacitatea de a trece în sistemul nervos central, fiind prezent în concentraţii libere în lichidul cefalorahidian.
Atunci când este administrat oral, ibuprofenul este bine absorbit la nivelul tractului gastrointestinal superior, iar la copii peakul plasmatic poate fi atins rapid pe stomacul gol (45 de minute). Dacă ibuprofenul este administrat după masă, absorbţia va fi mai lentă şi variabilă, iar peakul plasmatic se înregistrează între 1 şi 2 ore. Cu toate acestea, este foarte important de luat în considerare riscul de apariţie a eroziunilor şi a iritaţiei gastrice, astfel încât pentru evitarea acestor efecte adverse este indicată administrarea ibuprofenului după masă(3). Administrat topic, inclusiv la copii, acţionează local prin combaterea durerii, având efect antiinflamator potent şi persistent.
Preparatele injectabile se administrează atât la adulţi, cât şi la copii.
Principala recomandare practică este administrarea pentru combaterea febrei şi a durerii, simptome ce apar ca urmare a procesului inflamator de etiologii diverse.
Eficacitatea ibuprofenului
Febra
Managementul unui copil cu febră implică abordarea tratamentului simptomatic în cazul în care nu este depistat niciun focar infecţios şi nici nu există semne de gravitate. Febra este o reacţie fiziologică de adaptare, creşterea temperaturii corpului fiind un răspuns la pirogenii exogeni şi endogeni şi fiind considerată eficientă în contextul de apariţie a infecţiilor, bolilor inflamatorii şi neoplazice, îmbunătăţind răspunsul. Deşi febra în cazul pacienţilor pediatrici este un simp-tom clinic frecvent şi gradul acesteia nu se corelează în mod direct cu severitatea clinică sau cu etiologia sa, putem vorbi despre o fobie de febră când vine vorba despre cei care au grijă de ei, părinţi, bunici, rude. Din cauza acestui lucru, consumul de medicamente în primii ani din viaţă este constant, chiar dacă ghidurile afirmă că antipireticele trebuie administrate doar pen-tru atenuarea disconfortului/suferinţei pacienţilor. Antipireticele cel mai des recomandate în cazul febrei sunt paracetamolul şi ibuprofenul, studiile arătând că acesta din urmă şi-a dovedit rapiditatea în acţiune (doar 15 minute), are o durată de acţiune de 8 ore (cu 2 ore mai mult decât în cazul paracetamolului), reduce temperaturile mari (peste 39,2°C) mult mai eficient decât paracetamolul şi este eficient în atenuarea disconfortului dat de creşterea temperaturii corpului în primele 24 de ore(5,6). Prin efectul antiinflamator, poate determina şi o intervenţie patogenică în evoluţia bolii.
Durerea
Un alt simptom frecvent în cadrul bolilor pediatrice este durerea acută, cele mai frecvente fiind la nivelul gâtului, urechilor, capului, dinţilor şi la nivel musculo-scheletal, durerea posttraumatică, postoperatorie şi cea din cadrul artritei. Durerea este adesea subdiagnosticată şi subtratată din cauza evaluării sale dificile şi a fricii de a utiliza analgezice. Acest lucru este valabil şi pen-tru ibuprofen, care, conform datelor din literatură, este adesea administrat într-o doză mai mică(7).
Tratamentul durerii acute la copii se face pe baza severităţii şi, astfel, pentru durerea uşoară-moderată se recomandă AINS, iar pentru durerea moderat-severă se preferă opioidele. Utilizarea opioidelor atrage însă după sine apariţia efectelor adverse (sedare, risc de depresie respiratorie, greaţă şi vărsături, constipaţie). Astfel, Agenţia Europeană a Medicamentelor (EMA) limitează utilizarea codeinei la copiii mai mari de 12 ani, atât din cauza raportării cazurilor de apnee obstructivă de somn după efectuarea amigdalectomiei, cât şi la copiii de peste 12 ani cu obezitate sau probleme respiratorii, precum apneea obstructivă de somn şi patologia pulmonară severă. În managementul durerii acute la copil, ibuprofenul este cel mai studiat AINS, el având un profil de siguranţă bun şi o eficacitate dovedită (tabelul 1). De asemenea, este chiar mai eficient decât paracetamolul, în special în cazurile în care există o componentă inflamatorie susţinută (paracetamolul nu exercită nicio acţiune antiinflamatorie, acesta făcând parte din clasa analgezicelor)(8).
Datorită eficacităţii şi profilului său de siguranţă, singurul AINS care poate fi utilizat la sugarii de 3 luni este ibuprofenul, doza recomandată în administrarea orală pentru dureri acute fiind de 10 mg/kg, la fiecare 6 până la 8 ore, iar doza zilnică cumulată nu trebuie să depăşească 30 mg/kg.
Cauzele cele mai frecvente ale prezentării copiilor la serviciul de urgenţă sunt reprezentate de leziunile traumatice musculoscheletale acute, inclusiv fracturi, vânătăi şi entorse. În managementul acestor dureri, ibuprofenul are un rol benefic, idee susţinută de Clark şi colab., care au comparat dozele orale unice de ibuprofen (10 mg/kg), paracetamol (15 mg/kg) şi codeină (1 mg/kg) administrate la 336 de copii cu vârste cuprinse între 6 şi 17 ani cu durere cauzată de prezenţa unei leziuni musculoscheletale (gât, spate, extremităţi), apărută în urmă cu aproximativ 48 de ore de la prezentarea într-un serviciu de urgenţă. Pacienţii cărora li s-a administrat ibuprofen au avut o îmbunătăţire semnificativ mai mare a scorului durerii la 60 de minute comparativ cu cei cărora li s-au admi-nistrat paracetamol şi codeină, la 30 de minute însă neexistând o diferenţă importantă între medicamente(9). Studiul publicat în iunie 2019 în Pediatric Emergency a concluzionat faptul că ibuprofenul s-a dovedit a fi mai eficient decât paracetamolul şi comparabil cu combinaţia paracetamol-codeină. Mai mult, cazuri si-milare au fost semnalate şi în tratamentul afecţiunilor dentare şi al bolilor inflamatorii ale cavităţii bucale şi ale faringelui. Ibuprofenul s-a dovedit a fi util ca primă abordare în tratamentul durerilor de cap episodice şi s-a reconsiderat rolul acestuia în managementul durerii postoperatorii, în special postamigdalectomie şi adenoidectomie(10).
Efectele antiinflamatorii ale ibuprofenului se văd şi în cazul copiilor care prezintă fracturi, ameliorarea durerii fiind observată în 54% din cazuri. Studiul din 2014 realizat de Poonai şi colab., la 134 de copii cu vârste cuprinse între 5 şi 17 ani care s-au prezen-tat la secţia de urgenţe pediatrice având o fractură a extremităţii necomplicată, subliniază eficacitatea ibuprofenului. Aceşti pacienţi au primit oral morfină (0,5 mg/kg) sau ibuprofen (10 mg/kg), ambele medicamente ducând la o îmbunătăţire a scorului durerii, fără o diferenţă semnificativă privind eficacitatea analgezică, însă opioidul a fost asociat cu o frecvenţă mai mare a efectelor adverse(11). De asemenea, DePeter şi colab., în 2017, au efectuat un studiu retrospectiv la 808 pacienţi, copii cu vârste cuprinse între 6 luni şi 17 ani, care s-au prezentat la secţia de urgenţe pediatrice cu o afecţiune de natură ortopedică, la 42% dintre aceştia (338 de pacienţi) administrându-li-se ibuprofen. Studiul a demonstrat faptul că nu există o asociere semnificativă între administrarea ibuprofenului şi vindecarea osoasă în contextul unei fracturi, făcându-l analgezicul de elecţie pentru copiii cu fracturi necomplicate ale extremităţilor(12).
Durerea postoperatorie în cazul pacienţilor pediatrici este de obicei subevaluată, iar netratarea acesteia duce la creşterea complicaţiilor clinice, a perioadei de spitalizare şi a mortalităţii. Ameliorarea durerii este influenţată de dificultatea cuantificării durerii (în special la nou-născuţi şi sugari), de incompleta cunoaştere a fiziopatologiei durerii, de lipsa de pregătire şi de experienţa asociată cu teama de potenţiale efecte adverse, dar şi de disponibilitatea unui număr redus de analgezice aprobate pentru vârsta pediatrică. Între AINS aprobate în pediatrie, ibuprofenul este cel mai studiat şi are cele mai bune profiluri de siguranţă şi eficacitate. Managementul durerii postoperatorii indică administrarea cât mai precoce şi continuă, atât timp cât durerea este prezentă, pentru o eficacitate mai mare(13).
Datorită efectului său antiinflamator, ibuprofenul este recomandat în durerea pediatrică cu componentă inflamatorie (ex.: sinovita tranzitorie a şoldului, artrita juvenilă idiopatică). Eficacitatea ibuprofenului a fost demonstrată în studiul realizat de Kermond şi colab. la 36 de copii cu vârste cuprinse între 1 şi 12 ani care prezentau sinovită tranzitorie a şoldului (o cauză foarte frecventă de durere a şoldului la preşcolari şi tineri, manifestată prin şchiopătare, durere la nivelul şoldului, refuzul mersului, dar fără a fi prezentă febra). S-a dovedit că tratamentul cu ibuprofen a redus durata simptomelor, fără apariţia efectelor adverse grave(14).
Siguranţa ibuprofenului
În ultimii ani, mai multe recenzii şi metaanalize au arătat că ibuprofenul poate fi considerat eficient şi cu cel mai bun profil de siguranţă dintre AINS la adulţi, constatarea fiind confirmată apoi şi la copii. Zeci de publicaţii relevante, recenzii, studii clinice randomizate şi studii de caz demonstrează eficacitatea şi profilul favorabil de tolerabilitate al ibuprofenului ca medicament analgezic/antipiretic utilizat fără prescripţie medicală la copii. Acesta are mai puţine efecte secundare comparativ cu ketoprofenul, indicat de la vârsta de peste 6 ani, nimesulid, indicat de la vârsta de 12 ani, şi acidul acetilsalicilic, indicat de la vârsta de 16 ani(15). Studiile epidemiologice şi studiile clinice controlate au demonstrat că ibuprofenul este printre AINS asociate cu cele mai mici riscuri de evenimente gastrointestinale severe.
Într-unul dintre cele mai mari studii de supraveghere efectuate pentru siguranţa medicamentelor, Lesko şi colab. au concluzionat că riscul de sângerare gastrointestinală după administrarea pe termen scurt a ibuprofenului nu a fost crescut. În acelaşi timp, riscul de spitalizare pentru insuficienţă renală sau anafilaxie nu a crescut după utilizarea pe termen scurt a ibuprofenului.
Utilizarea AINS la copii poate duce la apariţia efectelor adverse renale, având capacitatea de a reduce sinteza prostaglandinelor la nivel renal. În caz de hipovolemie, reglarea sistemului renină-angiotensină provoacă vasoconstricţie sistemică şi renală, ceea ce duce la producţia de prostaglandine renale, cu scopul menţinerii perfuziei renale şi a filtrării glomerulare. Acest efect protector poate fi inhibat de AINS: blocarea sintezei de prostaglandine duce la vasoconstricţia necontrolată a arteriolei aferente, cu reducerea ratei filtrării glomerulare, şi în final la ischemie renală şi necroză tubulară acută. Pe baza literaturii de specialitate, este foarte puţin probabil ca ibuprofenul să producă leziuni renale acute la copiii cu funcţie renală normală. Cu toate acestea, au existat cazuri rare raportate de insuficienţă renală reversibilă la copiii cu sindroame febrile tratate cu ibuprofen sau alt AINS, asociate cu depleţie volemică. Astfel, se recomandă utilizarea cu prudenţă a ibuprofenului în cazul deshidratării din cauza vărsăturilor, diareei şi în special dacă se asociază şi febra.
Ibuprofenul se administrează cu prudenţă copiilor născuţi prematur sau cu greutate mică la naştere, care pot asocia un risc mai mare de leziuni renale pe parcursul vieţii, din cauza masei reduse a nefronilor.
O serie de precizări actuale demitizează afirmaţii ce implicau ibuprofenul în producerea bronhospasmului. În cazul copiilor cu astm bronşic, ibuprofenul nu este contraindicat. Într-un studiu la care au participat 100 de şcolari cu astm uşor-moderat şi care a relevat că prevalenţa astmului asociat cu ibuprofenul este scăzută, doar 2% au prezentat bronhospasm indus. Alte recenzii au arătat că ibuprofenul poate fi administrat în siguranţă copiilor astmatici febrili(17).
Una dintre principalele preocupări cu privire la utilizarea paracetamolului este datorată hepatotoxicităţii apărute în urma supradozajului, studiile neevidenţiind efecte adverse semnificative ale ibuprofenului la nivel hepatic.
Numărul de studii clinice care au demonstrat eficacitatea şi siguranţa ibuprofenului îl aduc în prim-plan ca tratament de primă intenţie în patologia acută febrilă şi algică a copilului.
Conflict of interests: The author declares no conflict of intersts.
Chiappini E, Venturini E, Remaschi G, Principi N, Longhi R, Tovo PA, et al. Italian Pediatric Society Panel for the Management of Fever in Children. 2016 Update of the Italian Pediatric Society Guidelines for Management of Fever in Children. J Pediatr. 2017; 180:177-183.e1.
Hay AD, Costelloe C, Redmond NM, Montgomery AA, Fletcher M, Hollinghurst S, et al. Paracetamol plus ibuprofen for the treatment of fever in children (PITCH): randomised controlled trial. BMJ. 2008; 337:a1302.
Narayan K, Cooper S, Morphet J, Innes K. Effectiveness of paracetamol versus ibuprofen administration in febrile children: A systematic literature review.
J Paediatr Child Health. 2017; 53:800-7.
Milani GP, Benini F, Dell’Era L, Silvagni D, Podestà AF, Mancusi RL, et al. PIERRE GROUP STUDY. Acute pain management: acetaminophen and ibuprofen are often underdosed. Eur J Pediatr. 2017; 176:979-82.
Poddighe D, Brambilla I, Licari A, Marseglia GL. Ibuprofen for pain control in children – new value for an old molecule. Pediatr Emer Care. 2018.
Clark E, Plint AC, Correll R, Gaboury I, Passi B. A randomized, controlled trial of acetaminophen, ibuprofen, and codeine for acute pain relief in children with musculoskeletal trauma. Pediatrics. 2007; 119:460-7.
Poonai N, Bhullar G, Lin K, Papini A, Mainprize D, Howard J, et al. Oral administration of morphine versus ibuprofen to manage postfracture pain in children: a randomized trial. CMAJ. 2014; 186:1358-63.
DePeter KC, Blumberg SM, Dienstag Becker S, Meltzer JA. Does the use of ibuprofen in children with extremity fractures increase their risk for bone healing complications? J Emerg Med. 2017; 52:426-32.
Kokki H. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs for postoperative pain: a focus on children. Paediatr Drugs. 2003; 5:103-23.
Kermond S, Fink M, Graham K, Carlin JB, Barnett P. A randomized clinical trial: should the child with transient synovitis of the hip be treated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs? Ann Emerg Med. 2002; 40:294-9.
Pierce CA, Voss B. Efficacy and safety of ibuprofen and acetaminophen in children and adults: a meta-analysis and qualitative review. Ann Pharmacother. 2010; 44:489-506. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7884951
Kader A, Hildebrandt T, Powell C. How safe is ibuprofen in febrile asthmatic children? Arch Dis Child. 2004; 89:885-6.
Argentieri J, Morrone K, Pollack Y. Acetaminophen and Ibuprofen overdosage. Pediatr Rev. 2012; 33:188-9.