Paracetamolul este un analgezic şi antipiretic eficace, cu proprietăţi antiinflamatorii minime, mai ales în comparaţie cu medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS). În ciuda acestui fapt, la unii pacienţi se preferă paracetamolul faţă de AINS, acesta implicând un risc mai scăzut de toxicitate gastrointestinală (de exemplu, apariţia de ulceraţii şi hemoragii), ceea ce permite o mai bună toleranţă(1,2).

Paracetamolul este indicat în tratarea durerilor uşoare până la moderate sau a febrei, inclusiv în tratarea durerii din artroză, nefiind însă recomandat, din cauza lipsei de proprietăţi antiinflamatorii, în inflamaţiile cronice, precum poliartrita reumatoidă.

La adulţi şi la copii cu vârsta de peste 12 ani, doza uzuală este de 325-650 mg, cu administrare orală sau rectală, la fiecare 4-6 ore, sau 1.000 mg, de trei-patru ori pe zi. În prezent, se recomandă ca, la majoritatea adulţilor, doza zilnică totală să nu depăşească 4 g. Pacienţilor care prezintă un risc mai mare de apariţie a hepatotoxicităţii (consumatorii de alcool, persoanele subnutrite sau cei care utilizează medicamente inductoare enzimatic) li se recomandă doze zilnice maxime mai scăzute (de exemplu, 2 g).

La copiii cu vârsta de până la 12 ani, doza recomandată este de 10 până la 15 mg/kg, cu administrare orală sau rectală, la fiecare 4 până la 6 ore. La copiii din această grupă de vârstă, doza maximă zilnică nu trebuie să depăşească cinci doze (sau 50-75 mg/kg) în decurs de 24 de ore. La copiii cu vârsta sub 2 ani sau cu o greutate mai mică de 11 kg, paracetamolul nu trebuie utilizat decât sub îndrumarea unui medic.

Paracetamolul este un analgezic şi antipiretic sigur şi eficace, disponibil pe scară largă ca medicament în sine, precum şi în calitate de component al unei multitudini de combinaţii eliberate cu sau fără prescripţie medicală.

În ciuda siguranţei pe care o prezintă în caz de utilizare corectă, paracetamolul este una dintre cauzele cele mai frecvente de supradozare care se prezintă în secţiile de toxicologie. Nivelul ridicat de toxicitate are drept rezultat apariţia leziunilor hepatice, care pot avansa până la insuficienţă hepatică fulminantă (IHF) şi deces. Toxicitatea paracetamolului poate constitui consecinţa fie a unei supradoze acute, fie a unei doze excesive repetate (ingestie supraterapeutică repetată, ISTR)(2).

Paracetamolul se absoarbe rapid la nivelul tractului gastrointestinal, maximul de concentraţie realizându-se în decurs de 90 de minute la doze terapeutice. Prezenţa alimentelor în stomac poate întârzia atingerea maximului, dar nu şi măsura absorbţiei. Distribuţia este rapidă, prezentând un volum de distribuţie de aproximativ 0,9 l/kg, precum şi un nivel minim de legare a proteinelor la concentraţii terapeutice. Timpul de înjumătăţire al paracetamolului este de 2 la 2,5 ore, în cazul afectării hepatice acesta se prelungeşte la peste 4 ore(3).

Paracetamolul se metabolizează extensiv la nivel hepatic. Aproximativ 85% din doza terapeutică suferă conjugare de faza a II-a şi transformare în metaboliţi sulfataţi şi glucuronidaţi, eliminaţi pe cale renală. Dintre cele două căi, glucuronidarea predomină la adulţi, în timp ce sulfatarea predomină la copiii cu vârste de până la aproximativ 12 ani(17). Până la 10% din doza de paracetamol este supusă oxidării de fază I şi transformată într-un produs intermediar reactiv, N-acetil-para-benzochinonă imina (NAPQI), conjugat în mod normal cu glutation şi transformat în metaboliţii cisteină şi mercapturat, lipsiţi de toxicitate(18). Factorul răspunzător de desfăşurarea acestei reacţii de oxidare este citocromul (CYP) P450 2E1, enzimă responsabilă pentru această oxidare. La doze de paracetamol care depăşesc dozele terapeutice (>4 g), sulfatarea devine saturată, determinând creşteri proporţionale atât ale glucuronidării, cât şi mai semnificativ, ale oxidării NAPQI. Cantităţile mai mici de paracetamol se elimină nemodificate prin urină şi prin oxidare cu producerea unui derivat de catecol (figura 1)(4).

La doze toxice de paracetamol, producţia continuă de NAPQI duce în cele din urmă la epuizarea glutationului. Odată rezervele de glutation epuizate cu aproximativ 70%, NAPQI se leagă de proteinele celulare şi determină leziuni la nivel celular. Epuizarea glutationului constituie numai unul dintr-o serie succesivă de evenimente intracelulare, care includ stresul oxidativ mitocondrial, generarea de specii reactive de oxigen şi azot, activarea proteinelor de stres şi a mediatorilor de transcriere a genei şi mobilizarea sistemului imunitar de la nivel hepatic.

Echilibrul stabilit între aceste numeroase căi determină în cele din urmă recuperarea sau moartea celulară(5). Insuficienţa mitocondrială pare a fi evenimentul final care anunţă moartea celulară(6). În ciuda activării căilor apoptotice, moartea celulelor are în mod tipic un caracter necrotic, deoarece insuficienţa mitocondrială împiedică moartea celulelor într-o manieră ordonată. Fiind bogate în CYP2E1, hepatocitele sunt cele mai predispuse la leziune, ceea ce determină tiparul caracteristic centrolobular de necroză hepatică, întâlnit la paracetamol. Pacienţii aflaţi în tratament cu inductori ai CYP2E1, precum etanolul, izoniazida sau sunătoarea, pot fi expuşi unui risc crescut de toxicitate din cauza producţiei crescute de NAPQI, în ciuda inexistenţei unor date convingătoare referitoare la desfăşurarea efectivă a unui astfel de proces la doze terapeutice de paracetamol(7,8).

Uneori, în cazul utilizării cronice de doze zilnice recomandate de maximum 4 g, se pot observa creşteri asimptomatice ale transaminazelor, creşterile respective constituind de obicei mai puţin de 3 ori limita superioară a normalului, câteodată depăşind totuşi această limită(9). Semnificaţia clinică a acestor creşteri în cadrul utilizării terapeutice este incertă. Cu prilejul unui studiu prospectiv efectuat la adulţi sănătoşi care utilizează doze de până la 8 g/zilnic timp de 3 zile nu s-a identificat toxicitate(10).

În primele faze după o supradoză de paracetamol, nu se pot constata aspecte specifice, printre primele simptome nespecifice putându-se enumera greaţă, vărsături, dureri abdominale şi stare generală de rău. În ciuda faptului că simptomele respective se pot ameliora în cursul primelor 24 de ore, încă din zilele 2-3 se pot manifesta simptome asociate leziunilor hepatice progresive însoţite de durere şi sensibilitate în cadranul superior drept. De obicei, nivelul enzimelor hepatice începe să crească în decurs de 24-36 de ore după momentul supradozei, după ingestia masivă acestea putându-se însă mări şi mai curând de 12 ore(11). Nivelul maxim de leziune hepatică se atinge de regulă într-un interval de 3-5 zile, manifestat prin icter, coagulopatie şi encefalopatie. În următoarele câteva zile se produce recuperarea sau avansarea către IHF. Totodată, deşi mai puţin frecvent, se pot produce leziuni renale, oligurie şi insuficienţă renală acută, cu debut de obicei după evidenţierea deja a leziunilor hepatice.

Apariţia leziunilor renale maxime se produce după ce leziunile hepatice ajung la maximum, recuperarea fiind şi aceasta prelungită(12). Rareori, poate apărea nefrotoxicitate izolată, fără leziuni hepatice(13). Totodată, se poate observa şi insuficienţă renală, însoţită de IHF şi sindrom hepatorenal.

Activarea paracetamolului de către citocromul P450 conduce la hepatotoxicitate, iar activarea de către PHS (prostaglandin-H-sintaza) duce la nefrotoxicitate.

Explicaţia nefrotoxicităţii rezidă în faptul că zona medulară renală are niveluri joase ale CYP 450, dar relativ înalte de PHS; ca urmare, PHS poate juca un rol important în nefrotoxicitatea paracetamolului (oxidarea cu doi electroni a paracetamolului la N-acetil benzosemichinonimină de către PHS implică probabil formarea unui produs de oxidare cu un electron, N-acetil-benzosemichinonimină, radical liber. Ambii metaboliţi sunt implicaţi în toxicitatea renală a paracetamolului)(1).

În mod tipic, după supradoza cu paracetamol neînsoţit de un medicament cu acţiune centrală, utilizat concomitent, se poate constata o stare mentală bună. Cu toate acestea, în cazuri rare, supradozele masive de paracetamol pot induce comă(14).

În primele faze ale intoxicaţiei cu paracetamol, în mod atipic, se poate constata şi acidoză metabolică. Acidoza metabolică precoce poate fi acidoză lactică sau, foarte rar, una cauzată de un produs al ciclului gama-glutamil, 5-oxoprolină(15). Acidoza lactică poate apărea şi ulterior, secundar insuficienţei hepatice care determină incapacitatea de eliminare a lactatului.

NAC este un antidot eficace în cazul intoxicaţiei cu paracetamol. Administrat la scurt timp după supradoza acută de paracetamol, NAC furnizează cisteină pentru reconstituirea şi menţinerea rezervelor de glutation hepatic, îmbunătăţeşte calea de eliminare prin sulfatare şi poate reduce direct NAPQI, transformându-l înapoi în paracetamol(16). Administrat în primele 8-10 ore după supradozaj acut, NAC reduce considerabil incidenţa hepatotoxicităţii şi avansarea către IHF. La pacienţii cărora li se administrează NAC în primele 8 ore de la supradozajul acut, se constată risc de hepatotoxicitate de sub 5%, în timp ce administrarea întârziată cu mai mult de 10 ore se asociază cu risc crescut de apariţie a leziunilor hepatice(11).

Paracetamolul este frecvent recomandat spre utilizare în timpul sarcinii, o mare parte dintre gravide fiind expuse la acest medicament. În cursul multelor decenii de utilizare a paracetamolului, s-au efectuat o multitudine de studii în cadrul cărora s-a abordat problematica siguranţei acestuia în cazul folosirii în timpul sarcinii, utilizându-se populaţii şi modele diferite; cu toate acestea, din cauza utilizării ubicue a acestui medicament şi a limitărilor studiilor anterioare, se desfăşoară în continuare noi studii care abordează aceeaşi problemă. Paracetamolul se foloseşte ca analgezic şi antipiretic, utilizarea acestuia în timpul sarcinii putând constitui un marker al prezenţei unor afecţiuni inflamatorii sau infecţioase, care pot avea ele însele efecte independente asupra evoluţiei sarcinii. În plus, studiul asupra efectelor paracetamolului poate fi complicat şi de frecventa sa includere în tratamentul cu alte medicamente, în preparate eliberate fără prescriere medicală(17,18).

Utilizarea paracetamolului în timpul sarcinii a fost obiect de evaluare în mai multe studii de cohortă şi caz-control, care nu au furnizat dovezi referitoare la creşterea ratei globale de apariţie a malformaţiilor congenitale sau a altor reacţii adverse asupra nou-născutului şi nu s-au soldat cu rezultate ferme care să indice accentuarea riscului de apariţie a oricărui tip de malformaţii congenitale. Studiul de cohortă cel mai extins privitor la problema expunerii la paracetamol şi riscul de apariţie a malformaţiilor congenitale este studiul prospectiv de cohortă efectuat în cadrul Cohortei Naţionale de Naşteri din Danemarca (Danish National Birth Cohort)(19), în care s-a evaluat efectul utilizării paracetamolului cu privire la riscul relativ de apariţie a anomaliilor congenitale în rândul a 88.142 de naşteri a câte unui singur copil, viu la naştere. În cadrul studiului respectiv, s-a constatat că expunerea la paracetamol în timpul primului ori al celorlalte trimestre nu s-a asociat cu prevalenţa crescută a nici unei anomalii congenitale. Nu s-au înregistrat niveluri crescute de risc de dezvoltare a gastroschizisului, a defectelor de bandă amniotică, a defectelor de tub neural ori a bolilor cardiace congenitale. Dintre limitările acestui studiu se pot enumera rata de participare de 60% (în ciuda faptului că analiza neparticipării nu sugerează apariţia nici unei distorsiuni), luarea în considerare a combinaţiilor, utilizarea codurilor de diagnostic prevăzute în ICD-10, precum şi excluderea avorturilor şi naşterilor de feţi neviabili. În ciuda identificării de către Werleretal(19) a unei asocieri între utilizarea paracetamolului în timpul sarcinii şi apariţia gastroschizisului, autorii au atras atenţia asupra dificultăţii de separare a efectelor combinaţiilor precum pseudoefedrină/paracetamol şi ale ajustării în vederea indicaţiei pentru utilizarea paracetamolului. În urma efectuării unei analize a grupului, s-a arătat că asocierea dintre paracetamolul administrat în monoterapie şi apariţia gastroschizisului tinde către ipoteza nulă. În cadrul studiului de caz-control desfăşurat de Torfs et al. asupra gastroschizisului s-a demonstrat o asociere cu utilizarea pseudoefedrinei şi acidului acetilsalicilic; cu toate acestea, autorii nu au identificat o asociere cu administrarea de paracetamol(20). Nici studiul extins de tip caz-control, efectuat în cadrul Studiului Naţional de Prevenire a Malformaţiilor Congenitale (National Birth Defects Prevention Study), în care s-a studiat numai paracetamolul în monoterapie, nu a constatat vreo asociere semnificativă între expunerea la paracetamol şi apariţia gastroschizisului ori a altor malformaţii individuale(18).

Nu există alte malformaţii individuale cu care să se fi dovedit vreo asociere cauzală a paracetamolului. Expunerea la paracetamol în perioada prenatală nu pare a se asocia cu avortul spontan, cu naşterea unui copil mort, cu greutatea mică la naştere, cu dimensiunile reduse faţă de vârsta sarcinii sau cu apariţia complicaţiilor de naştere prematură (displazie bronhopulmonară, hemoragie intracraniană, retinopatie de prematuritate, infecţii perinatale şi anemie de prematuritate). Expunerea la paracetamol în cel de-al treilea trimestru de sarcină s-a asociat cu preeclampsie/naştere prematură, dar nu şi cu dezlipirea de placentă; cu toate acestea, asocierea nu a fost confirmată într-un alt studiu, în care proporţia de naşteri premature a fost de 3,5% la mamele tratate cu paracetamol în timpul sarcinii, comparativ cu 9,2% la cele care nu au utilizat medicamentul în aceeaşi perioadă. Asocierea între paracetamol, preeclampsie şi naşterea prematură poate fi falsă din cauza utilizării paracetamolului pentru tratarea durerilor de cap determinate de preeclampsie şi de decizia clinică frecventă de naştere prematură în cadrul strategiei de management al preeclampsiei. Atât studiile experimentale la animale, cât şi studiile epidemiologice susţin concluzia că utilizarea terapeutică a paracetamolului nu accentuează riscul de apariţie a efectelor adverse asupra sarcinii. Utilizarea paracetamolului ca primă opţiune de tratament ca analgezic şi antipiretic în timpul sarcinii pare să fie justificată de datele de siguranţă(18).

Paracetamolul este medicamentul cel mai frecvent utilizat în timpul sarcinii, existând însă foarte puţine studii care să investigheze efectele posibile pe termen lung pentru copil. Un nou studiu efectuat în cadrul Institutului Norvegian de Sănătate Publică (National Birth Defects Prevention Study) sugerează faptul că utilizarea paracetamolului pe termen lung în timpul sarcinii poate creşte riscul de apariţie a efectelor adverse asupra dezvoltării copilului.

În studiul respectiv s-au folosit date provenite din Studiul Norvegian de Cohortă asupra Mamei şi Copilului (Norwegian Mother and Child Cohort Study), pentru studierea efectului paracetamolului în timpul sarcinii asupra dezvoltării psihomotorii, comportamentului şi temperamentului la vârsta de 3 ani(21).

Studiul, desfăşurat în colaborare de către Universitatea din Oslo, Institutul Norvegian de Sănătate Publică (National Birth Defects Prevention Study) şi Spitalul de copii din Toronto (Sick Children in Toronto), Canada, şi care a inclus aproximativ 3.000 de perechi de fraţi de acelaşi sex, a fost publicat în „Jurnalul Internaţional de Epidemiologie“, la data de 25 octombrie 2013.

Pe baza unei comparaţii între copiii expuşi la paracetamol în timpul sarcinii şi fraţii neexpuşi, de acelaşi sex, cercetătorii au studiat o diversitate de factori genetici şi de mediu, pe lângă alţi factori importanţi precum infecţii, febră, utilizarea altor medicamente, consumul de alcool şi fumatul.

  • Din studiu reiese că subiecţii expuşi la paracetamol timp de mai mult de 28 de zile de sarcină prezentau abilităţi motorii brute mai reduse, abilităţi diminuate de comunicare şi mai multe probleme de comportament, comparativ cu fraţii neexpuşi.

  • Aceeaşi tendinţă a fost observată şi în cazul utilizării de paracetamol pe perioade mai scurte de 28 de zile, fiind însă mai puţin accentuată.

  • Pentru analiza posibilităţii ca boala de bază să constituie cauza efectului asupra copiilor şi nu paracetamolul în sine, cercetătorii au examinat un alt tip de analgezic, cu un tip diferit de mecanism de acţiune (ibuprofen), fără a identifica efecte similare pe termen lung, după utilizarea de ibuprofen.

Conform declaraţiei profesorului Hedvig Nordeng, de la Facultatea de Farmacie a Universităţii din Oslo şi cercetător afiliat al Diviziei de Sănătate Mintală a Institutului Norvegian de Sănătate Publică, „rezultatele ne întăresc temerea referitoare la posibilitatea ca utilizarea pe termen lung a paracetamolului în timpul sarcinii să aibă un efect negativ asupra dezvoltării copilului, în condiţiile în care utilizarea ocazională, pe perioade scurte de timp, este probabil lipsită de nocivitate pentru făt. Foarte important este faptul că, pornind de la un studiu epidemiologic, nu se poate presupune existenţa unei relaţii cauzale între utilizarea maternă a paracetamolului în timpul sarcinii şi efectele nedorite la copii. Din moment ce acesta este singurul studiu care arată acest lucru, este nevoie de cercetări suplimentare care să confirme sau să infirme aceste rezultate. Constatările studiului vin în sprijinul recomandării autorităţilor medicale, conform cărora, în condiţiile în care prima opţiune de tratament pentru durere este paracetamolul, administrarea oricărei medicaţii în timpul sarcinii trebuie să fie restrictivă“. Agenţia Medicamentului din Norvegia oferă recomandări gravidelor cu privire la medicamentele pe care ar trebui să le utilizeze în timpul sarcinii.

Direcţia Norvegiană de Sănătate (The Norwegian Directorate of Health) răspunde de elaborarea ghidurilor naţionale de îngrijire prenatală în Norvegia, care fac referire şi la utilizarea medicamentelor în timpul sarcinii. Studiul norvegian de cohortă asupra mamei şi copilului desfăşurat de către Institutul de Sănătate Publică a început recrutarea gravidelor în anul 1999, invitându-se totodată şi taţii. În anul 2008, scopul studiului a fost atins, şi anume includerea în studiu a peste 100.000 de sarcini. Probele biologice şi datele de chestionar s-au colectat începând din săptămâna a 17-a de sarcină, ceea ce conferă acestui studiu un caracter unic. Scopul acestui studiu este identificarea cauzelor de boală(22,23).

Concluzie

Evaluarea efectelor expunerii la paracetamol în cursul sarcinii a fost reluată ulterior în anul 2014 de către Comitetul de Farmacovigilenţă pentru Evaluarea Riscului (PRAC) al Agenţiei Europene a Medicamentului (European Medicines Agency, EMA), investigându-se potenţialele efecte negative asupra dezvoltării copilului (precum dezvoltarea motorie), în special în situaţia utilizării paracetamolului pe termen mai lung de câteva zile. După primirea răspunsului la mai multe solicitări, referitoare la clarificarea asupra unor întrebări ridicate de studiile luate în discuţie, PRAC a notat atât rezultatele, cât şi limitele studiilor recent dezvoltate, coroborate cu alte date preclinice şi clinice şi a concluzionat că nu există o relaţie de tip cauzal între expunerea la paracetamol pe perioada sarcinii şi afecţiunile referitoare la neurodezvoltarea copiilor.

Recomandarea a constat în respectarea limitării utilizării oricărui tip de medicament pe perioada sarcinii, iar când este absolut necesar, să se administreze cea mai mică doză eficace posibilă, pentru cea mai scurtă perioadă posibilă.